Inquadramento delle dislipidemie Francesco Angelico I Clinica Medica La Sapienza, Università di Roma

Definizione di dislipidemia Una qualsiasi condizione clinica nella quale sono presenti nel sangue elevate concentrazioni di lipidi (assolute o relative al rischio) Eccesso di lipidi nel sangue (colesterolo, lipoproteine a bassa densità, trigliceridi) Assetto non corretto dei grassi nel sangue Perturbazione del tasso dei lipidi nel sangue Alterazione patologica del tasso ematico dei grassi (colesterolo e trigliceridi). Qualunque alterazione del metabolismo lipidico

DISLIPIDEMIE Anormalità qualitative e/o quantitative dei lipidi (colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi)

Terminologia Dislipidemia Iperlipopoteinemia Iperlipidemia

Concetto di dislipidemia Aumento dei lipidi in rapporto al rischio cardiovascolare Malattie del metabolismo lipidico primitive o secondarie

L'importanza clinica delle dislipidemie deriva dal fatto che esse possono determinare una condizione di elevato rischio per le patologie cardiovascolari e, in alcuni casi, per la pancreatite acuta

Lipoproteine Chilomicroni (elevato rapporto lipidi/proteina; ricchi in trigliceridi esogeni) VLDL (ricche in trigliceridi endogeni) IDL LDL (ricche in esteri di colesterolo) HDL (elevato rapporto proteine/lipidi)

LE LIPOPROTEINE

LDL

Composizione delle lipoproteine CM VLDL IDL LDL HDL Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-I Apoproteina Principale TG TG CE CE CE Lipide CM= chilomicroni TG=trigliceridi VLDL= very low density lipoprotein CE= esteri del colesterolo IDL= intermediate density lipoprotein LDL= low density lipoprotein HDL= high density lipoprotein

Elettroforesi delle lipoproteine In seguito ad elettroforesi le lipoproteine possono essere classificate in α-lipoproteine → HDL pre-β-lipoproteine → VLDL β-lipoproteine → LDL I chilomicroni non migrano 12

Funzioni delle apolipoproteine Funzione strutturale: es. Apo B Cofattori enzimatici: es. Apo C-II (lipoproteina lipasi) e Apo A-I (LCAT nelle HDL) Ligandi per i recettori delle lipoproteine nei tessuti: es. Apo E (recettore dei residui dei chilomicroni), Apo B-100 e Apo E (recettore delle LDL), Apo A-I (recettore delle HDL) 13

Trasporto esogeno dei lipidi Exogenous Lipid Transport Fatty acids are absorbed by the apical microvilli of muscosal cells and resterified in the enterocyte (2 monoacylglyercol pathway). Apo B48 is the structural protein of the chylomicron and contain the majority of cholesterol (as cholesteryl ester) found in chylomicrons. Reesterfied TG are added to the chylomicron percurors via the action of a TG transfer protein. Apo B48 is then added. Apo CII is also added. This apoliprotein activates LPL activity. Nascent cylomicrons are assembled in the golgi apparatus and released from the enterocyte to enter the lymphatic system. Eventually chlyomicrons enter the plasma via the left thoracic lymph duct. Triglycerides and cholesterol esters are concentrated in the core of the chylomicron.

Trasporto endogeno dei lipidi

Quali sono i livelli “desiderabili” di colesterolo totale e di colesterolo-LDL in prevenzione primaria e in prevenzione secondaria? Quali sono i livelli desiderabili di trigliceridi e di colesterolo HDL?

Valori desiderabili di Colesterolo totale Livelli Desiderabili <200 mg/dl Livelli Borderline/Elevati 200-240mg/dl >240 mg/dl Ipercolesterolemia

Colesterolo LDL La riduzione del colesterolo LDL deve essere il primo obiettivo della terapia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari

COLESTEROLO LDL = COL TOT – COL HDL – (TG/5) Formula di Friedwald COLESTEROLO LDL = COL TOT – COL HDL – (TG/5)

Nuovo approccio all’interpretazione del valore dei lipidi Il livello dei lipidi plasmatici, ed in particolare quello del colesterolo LDL, deve essere valutato ed eventualmente ridotto con dieta e/o farmaci solo nell’ambito della considerazione del rischio cardiovascolare globale

The lower, the better Più basso è il colesterolo-LDL, minore è la probabilità di avere un evento cardiovascolare Più alto è il rischio, maggiore è la necessità di abbassare il colesterolo LDL e di effettuare una terapia più aggressiva

Relazione fra colesterolo LDL e rischio cardiovascolare 1% riduzione del colesterolo LDL = 1% riduzione del rischio 30/40% riduzione del colesterolo-LDL = 30/40% riduzione del rischio

Stratificazione del rischio PREVENZIONE PRIMARIA Soggetti a basso rischio Sindrome metabolica Diabete Dislipidemie genetiche PREVENZIONE SECONDARIA CHD stabile CHD + sindrome metabolica CHD + diabete Sindromi coronariche acute

Valori ideali di colesterolo LDL PREVENZIONE PRIMARIA PREVENZIONE SECONDARIA Nessuno o 1 fattore di rischio Fattori di rischio multipli (SM) CHD stabile o equivalenti di rischio coronarico CHD stabile + SM/diabete Sindromi coronariche <160 <130 <100 <70

Trigliceridi ATP III - NCEP Normali <150 mg/dL Borderline 150–199 mg/dL Elevati 200–499 mg/dL Molto elevati 500 mg/dL

DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo la International Federation of Diabetes e l’American Diabetes Association, 2005 Presenza di: Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 94 cm, Maschi; ≥ 80 cm, Femmine) + 2 o più dei seguenti disordini: Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 100 Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg) Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL) Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

DISLIPIDEMIE Esse si esprimono fenotipicamente con l’aumento di colesterolo, trigliceridi od entrambi possono trasmettersi geneticamente

DISLIPIDEMIE forme primitive di origine genetica (ipercolesterolemia familiare, ipertrigliceridemia familiare, iperlipidemia familiare combinata ecc) forme secondarie conseguenza di altre patologie (diabete, sindrome colestatica, ipotiroidismo, nefropatie, sindrome metabolica ecc.).

Diagnosi di dislipidemia Le dislipidemie vengono classificate fenotipicamente mediante la classificazione di Fredrickson. 1 fenotipo normale 6 fenotipi patologici

Classificazione fenotipica di Fredrickson Tipo I presenza di chilomicroni Tipo II tipo IIa: aumento delle LDL tipo IIb: aumento delle LDL e VLDL Tipo III aumento delle IDL Tipo IV aumento delle VLDL Tipo V presenza di chilomicroni ed aumento delle VLDL

Classificazione di Fredrickson TIPO LIPOPROTEINE COL. TG LDL I Chilom. =↑ ↑↑ =↑ IIa LDL ↑↑ = ↑ IIb LDL+VLDL ↑↑ ↑ ↑ III VLDL ↑ ↑ = IV VLDL =↑ ↑↑ = V VLDL+Chilom. =↑ ↑↑ =

Aspetto del siero Norm IIA I IIB IV V III FENOTIPI

Aspetto del siero Fenotipo Normale o IIA Fenotipo IIB o IV

Rischio per CHD e pancreatite in alcune comuni dislipidemie genetiche Sindrome Fenotipo Rischio CHD Pancreatite Ipercolesterolemia familiare IIa, IIb ++++ - Iperlipidemia familiare combinata IIa, IIb, IV ++ Ipercolesterolemia poligenica IIa, + Ipertrigliceridemia familiare IV, V La classificazione di Fredrickson, benchè di notevole utilità teorica e didattica, dimostra alcuni limiti nella pratica clinica. La classificazione fenotipica di Fredrickson delle iperlipoproteinemie primitive, infatti, non da informazioni circa l’anomalia genetica di cui è espressione; lo stesso fenotipo si può ritrovare in malattie genetiche diverse e, per converso, la stessa malattia genetica può manifestarsi con fenotipi diversi. Ciò rende problematica l’individuazione del difetto metabolico primario soltanto sulla base dell’alterazione dell’assetto lipidico. È stata quindi proposta una classificazione genetico-metabolica che suddivide le iperlipemie sulla base del difetto genetico che le determina. In questa diapositiva viene indicata la condizione di rischio cui espone ciascun tipo di dislipidemia. 36

Diagnosi clinica di dislipidemia Conferma in più occasioni dell’aumento dei lipidi plasmatici Inquadramento fenotipico mediante la classificazione di Fredrickson Ricerca delle possibili cause secondarie Anamnesi personale e familiare Esame obiettivo mirato

LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA Definizione del fenotipo lipoproteico Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) Identificazione delle principali forme secondarie Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia Esame clinico Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) Indagine familiare Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

diagnosi di dislipidemia ALGORITMO DIAGNOSTICO Valutazione nutrizionale e dello stile di vita Definizione del fenotipo lipoproteico Aumento di colesterolo e/o trigliceridi diagnosi di dislipidemia Valutazioni delle cause secondarie Stratificazione del rischio Esame obiettivo mirato Indagine familiare

Ipertrigliceridemia Ipercolesterolemia IPERLIPOPROTEINEMIE SECONDARIE IRC, diabete, glicogenosi, lipodistrofia, epatopatie, obesità, diuretici, estrogeni, glucocorticoidi, beta bloccanti. Ipercolesterolemia Colestasi, ipotiroidismo, sindr. nefrosica, epatopatie, steroidi anabolizzanti, ciclosporina, progestinici.

Principali dislipidemie genetiche Difetto di lipoproteinlipasi Ipercolesterolemia familiare Ipercolesterolemia poligenica Iperlipidemia familiare combinata Apo B-100 difettiva familiare Malattia da accumulo di remnant Ipertrigliceridemia familiare ------------------------------------- Alterazioni primitive delle HDL

Difetti genetici nelle dislipidemie Difetti monogenici Deficit familiare di lipoproteinlipasi Deficit familiare di apoproteina CII Ipercolesterolemia familiare (FH) Deficit familiare di apolipoproteina B-100 Difetti poligenici Ipelipoproteinemia familiare tipo III Ipercolesterolemia poligenica Iperlipidemia familiare combinata Ipertrigliceridemia familiare

Difetti genetici nelle dislipidemie Ipertrigliceridemie deficit familiare di lipoproteinlipasi deficit familiare di apoproteina CII ipertrigliceridemia familiare Forme miste iperlipoproteinemia familiare tipo III iperlipidemia a fenotipi multipli (iperlipidemia familiare combinata) ipercolesterolemie ipercolesterolemia poligenica ipercolesterolemia familiare (FH) deficit familiare di apolipoproteina B-100 (FDB)

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE LDL IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA LDL + VLDL DISLIPIDEMIA METABOLICA VLDL HDL

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE LDL

Ipercolesterolemie familiari Le ipercolesterolemie familiari sono malattie su base genetica caratterizzate da elevati livelli di colesterolo plasmatico secondo i seguenti valori in funzioni dell'età: nell'adulto: colesterolo plasmatico > 250 mg/dl e/o colesterolo LDL >175 mg/dl; in età prepubere: colesterolo plasmatico >200 mg/dl e/o colesterolo LDL >130 mg/dl.

Ipercolesterolemia familiare TIPO LIPOPROTEINE COL-T TG LDL HDL IIA-IIB LDL+VLDL ↑↑ ↑ ↑↑ - COL-T 300-600 mg/dl (eterozigote) 400-1200 mg/dl (omozigote) TG 50-300 mg/dl HDL 30-50 mg/dl aumento del rischio coronarico

Per la diagnosi deve inoltre essere soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri: presenza di ipercolesterolemia in un parente di primo grado (genitori, fratelli, figli); presenza di xantomatosi tendinea; presenza di cardiopatia ischemica e/o aterosclerosi di altri distretti nel paziente o in un parente di primo o secondo grado prima dei 55 anni nel maschio e dei 60 nella donna;

La diagnosi di ipercolesterolemia familiare può essere confermata da: documentazione del deficit recettoriale; identificazione del deficit genetico; dimostrazione di livelli elevati di apoproteina B ( >130 mg/dl) nell'adulto; presenza di almeno un allele e4 del gene dell'apoproteina E.

Xantoma del tendine di Achille nella ipercolesterolemia familiare eterozigote

Xantomi del tendine d’Achille nell’ipercolesterolemia familiare

Xantomi tendinei nell’ipercolesterolemia familiare

Xantomi eruttivi delle ginocchia nell’ipercolesterolemia familiare

IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA LDL + VLDL

Iperlipidemia familiare combinata TIPO LIPOPROTEINE COL-T TG LDL HDL IIB LDL+VLDL ↑↑ ↑↑ ↑ -↓ COL-T 300-400 mg/dl TG 250-500 mg/dl HDL 30-50 mg/dl aumento del rischio coronarico Presenza di notevole variabilità fenotipica

Principali criteri per la diagnosi di iperlipidemia familiare combinata Presenza di elevati livelli plasmatici di colesterolo, trigliceridi o di entrambi Variabilità temporale del fenotipo lipoproteico Presenza di differenti pattern lipoproteici nei familiari affetti Presenza di aumentati livelli plasmatici di apolipoproteina B ( >100 mg/dl )

Alcune caratteristiche dell’iperlipidemia familiare combinata Frequente presenza di familiarità positiva per diabete Maggiore evidenza fenotipica in presenza di soprappeso ed obesità Difficile diagnosi in età infantile ed adolescenziale Discreta sensibilità alla dieta

DISLIPIDEMIA METABOLICA (Aterogena) VLDL HDL Apo B Nella sindrome metabolica e nel diabete

La dislipidemia nella sindrome metabolica Aumentati Diminuiti Trigliceridi VLDL LDL piccole e dense Apo B HDL-C Apo A-I As described in the previous slides, high triglyceride and high VLDL levels lead to low HDL-C, fewer HDL particles, and small, dense LDL, all features of the lipoprotein profile of the metabolic syndrome

ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU’ FREQUENTI DISLIPIDEMIE ATEROGENE fenotipo CT LDL HDL TG causa Ipercolesterolemia familiare IIA ↑ ↑ ↑ - - ↑ genetica Iperlipidemia familare combinata IIA IIB IV ↑ ↑ - Dislipidemia metabolica IV ↓ ↑ ↑ Diabete, SM

La Dislipidemia Metabolica Una dislipidemia molto aterogena in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL. La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.