Corso di Laurea Medicina e Chirurgia CARCINOMA MAMMARIO Corso di Laurea Medicina e Chirurgia AA 2010/2011 Polo C Prof.ssa Di Pietro Nutrito Chiara Piccolo Angela Maria

I tumori rappresentano numerose condizioni patologiche caratterizzate dalla comparsa in un tessuto o in un organo di una massa di cellule, progenie di una cellula somatica geneticamente alterata.

ETEROGENEITA’ TISSUTALE ETEROGENEITA’ delle ORIGINE MONOCLONARE: la popolazione cellulare di un tumore deriva da un’unica cellula che ha subito nel proprio genoma una serie graduale di mutazione. ETEROGENEITA’ TISSUTALE ETEROGENEITA’ delle MANIFESTAZIONI NEOPLASTICHE DIFFICOLTA’ DELLA CURA

CARATTERISTICHE CELLULE TUMORALI Indipendenza dei meccanismi di controllo della moltiplicazione cellulare AUTONOMIA REPLICATIVA deriva: Perdita dei meccanismi di controllo della proliferazione cellulare Perdita dei meccanismi di controllo di morte cellulare con conseguente sopravvivenza e incremento numerico delle cellule mutate. PROLIFERAZIONE AFINALISTICA RIACQUISIZIONE DELLE TELOMERASI

TUMORE BENIGNO MALIGNO Localizzato, ovvero circondato da una capsula di connettivo fibroso Espansione e compressione dei tessuti limitrofi Delocalizzato per capacità metastatiche delle cellule Tessuti limitrofi infiltrati e poi sostituiti

L’acquisizione delle caratteristiche neoplastiche può dipendere da: SILENZIAMENTO di geni che regolano positivamente l’apoptosi e meccanismi di riparazione di danni al DNA; silenziamento di geni che regolano negativamente la proliferazione cellulare, ovvero il ciclo cellulare. ONCOSOPPRESSORI IPERATTIVAZIONE di geni che regolano positivamente la proliferazione cellulare: ONCOGENI

Aspetti epidemiologici DISTRIBUZIONE PER AREE GEOGRAFICHE Sono state individuate regioni a maggiore e a minore incidenza tumorale. CARCINOMA AL SENO colpisce maggiormente negli USA piuttosto che in Israele perché una gravidanza precoce esercita un effetto protettivo, mentre fattori di rischio sono: La precocità del menarca; Il ritardo della menopausa; L’obesità.

DISTRIBUZIONE PER ETA’ L’incidenza dei tumori aumenta progressivamente dopo i 30 anni a causa della maggiore possibilità di contatto con agenti cancerogeni. CARCINOMA MAMMARIO: la probabilità d’insorgenza nelle pluripare è tanto minore quanto più precoce è stata la prima gravidanza. È più frequente tra le suore che tra le coniugate.

DISTRIBUZIONE PER SESSO UOMO Apparato respiratorio Tratto superiore del digerente Tessuto emopoietico DONNA Tiroide Apparato riproduttivo

Rischio oncogeno ambientale Il RADON, che si trova nelle rocce e nel suolo deriva, sotto forma di particelle α ,dal decadimento dell’uranio 238 emettendo radiazioni nell’ambiente soprattutto se in questo il ricambio d’aria è scarso, come nelle cantine. Anche i raggi UV causano tumori cutanei: Xeroderma pigmentoso.

RISCHIO ALIMENTARE Ci sono sospetti e non prove certe sull’azione oncogena di sostanze alimentari. CICASINA (noci di cicadia) è un protoncogene perché nell’intestino, mediante azione enzimatica, dà origine ad un alcano cancerogeno; NITROSAMMINE

IPERALIMENTAZIONE & CANCRO AL SENO Negli obesi il rischio di incorrere ad una qualsiasi neoplasia è notevolmente alto. Nelle donne obese il CARCINOMA MAMMARIO è più frequente poiché le cellule adipose rappresentano, dopo la menopausa, la maggiore fonte di estrogeni. Una notevole assunzione di acido linoleico comporta la formazione di acido arachidonico, diminuendo le capacità di azione del sistema immune.

RISCHIO ONCOGENO VOLUTTUARIO Fumo di tabacco: primo posto per il carcinoma al polmone e nella genesi di tumori al cavo orale, laringe, esofago, vescica, rene. il fattore economico prevale su quello sanitario Sostanze cancerogene: idrocarburi aromatici policiclici e nitrosammine

Carcinoma al polmone

Predisposizione familiare TUMORI EREDITARI TUMORI A SUBSTRATO EREDITARIO: sindromi caratterizzate dalla presenza di una o più mutazioni che rendono i portatori particolarmente suscettibili

La maggiore percentuale di carcinomi mammari è imputabile a mutazioni di geni oncosoppressori BRCA1 (braccio lungo cromosoma 17) e BRCA2 (braccio lungo cromosoma 13)

Questi 2 geni oncosoppressori codificano per proteine nucleari implicate nei meccanismi biochimici di riparazione del DNA. L’équipe di Chen ha approfondito gli studi sul ruolo di BCRA1: quando le cellule stanno copiando il proprio DNA, BRCA1 interagisce con un enzima indispensabile in questa fase, la topoisomerasi. Questa molecola serve ad evitare che, via via che la doppia elica di Dna si srolota per essere copiata dall’apparato di replicazione cellulare, si formino nodi o pericolosi grovigli di Dna. Questo studio dunque per la prima volta assegna a BRCA1 un ruolo di primo piano nel mantenimento dell’integrità del DNA e della stabilità del genoma.

La proteina BRCA1: viene fosforilata dal complesso ATM in seguito ad un danno al DNA; è coinvolta nel passaggio dalla fase G1 alla fase S è coinvolta nella modulazione dell’espressione di geni GADD45 e 14-3-3-∂, coinvolti nel punto di restrizione fra G2 e M Queste osservazione fanno propendere per il ruolo di BRCA1 come modulatore fra il danno al DNA e la regolazione del ciclo cellulare.

Gene IKBKE Uno studio coordinato da scienziati americani di Boston, ha stabilito che nel 30-40% di tutti i tumori della mammella è presente un gene, chiamato IKBKE, che codifica per una proteina chinasi (IKK). Questo gene IKBKE è diverso dai geni per la suscettibilità al tumore mammario BRCA1 e BRCA2, perché le mutazioni a carico di tale gene non sono ereditarie. Scienziati islandesi hanno pubblicato sulla rivista americana "Public library of science medicine”: un incremento dei rischi pari quasi al 100% in presenza delle due varianti di 'BARD1' e 'BRCA2.

Gene HER2/neu Altro gene implicato nel carcinoma mammario è HER2/neu. La protein-chinasi HER2/neu è una proteina superficiale di membrana, codificata dal gene HER2/neu, anche noto come gene c-erbB-2, localizzato sul cromosoma 17. L’attivazione tramite ligandi specifici detti neuregoline/heregolinedella proteina HER2/neu comporta un aumento dell’attività della chinasi HER2/neu, che a sua volta da inizio alla trasduzione del segnale, che si traduce nella proliferazione cellulare, nella differenziazione o in entrambe in rapporto alle condizioni sperimentali. Nel carcinoma della mammella , il gene HER2/neu è amplificato nel 25-30% dei casi : questa amplificazione determina un’attivazione costituzionale della funzione chinasica con conseguente aumento del segnale mitogenico e della proliferazione cellulare.

Questo gene è importante per l’introduzione in commercio del farmaco a base di anticorpi monoclonali RHU-MAB. Il farmaco più specificamente usato per la cura del carcinoma mammario (soprattutto recidivante) è il TRASTUZUMAB Si lega al recettore di membrana HER delle cellule cancerose, impedendo il legame con i fattori di crescita

Immunologia ai tumori STORICO ESPERIMENTO DI PHREN: Dimostrazione della presenza di antigeni espressi sulla superficie di cellule neoplastiche che determinano una risposta immunitaria del soggetto.

NUOVE FRONTIERE DELLA CURA DEL CANCRO TERAPIA GENICA: terapia volta a correggere gli errori genetici delle cellule tumorali, introducendo una copia del gene normale a sostituzione del gene mutato. TERAPIA ANTISENSO: si propone di inattivare l’RNAm trascritto da un gene oncogene. Si utilizzano nucleotidi antisenso che entrati nella cellula ibridizzano con lo specifico mRNA, inibendone la traduzione ed evitando la produzione delle rispettive proteine oncologiche.