IL MODERNO APPROCCIO AL PAZIENTE CON MALATTIA DA DEPOSITO DI URATO LA GOTTA E L’ IPERURICEMIA Caluso 20.4.13 Dr.Maurizio Mondavio Ambulatorio di Reumatologia/Osteoporosi Studio Centocannoni Casa di Cura S.Anna ALESSANDRIA CASALE MONFERRATO

“ Comincerò dall’inizio. Anche se l’inizio non è mai dove si pensa …” Diane Setterfield “The thirteenth tale”

Agenda Le artriti microcristalline Gotta ed iperuricemie Farmaci che inducono iperuricemia Manifestazioni cliniche: gotta acuta Diagnosi Terapia dell’attacco acuto Gotta cronica La gestione del paziente con iperuricemia I farmaci ipouricemizzanti Sintesi

ALGORITMO DELLE ARTRITI Valutazione del numero di articolazioni coinvolte Impegno poliarticolare Impegno oligoarticolare Escludere Artrite Reumatoide: -fattore reumatoide, anti-CCP - indagini strumentali Escludere Spondiloartrite/Psoriasi Artrite reattiva -HLA B27 Escludere Artrite in corso di connettivite: -ANA, C3, C4 Escludere artrite microcristallina - artrocentesi per ricerca cristalli Escludere artrite settica - artrocentesi per esame colturale Artriti Indifferenziate

ARTRITI MICROCRISTALLINE Artriti legate alla formazione di cristalli* nelle articolazioni per effetto di un eccesso di soluti, ma anche per la riduzione di alcuni inibitori naturali presenti nei tessuti che sono in grado di contrastare il processo* Le principali forme di artrite microcristallina sono: gotta (cristalli di urato monosodico) condrocalcinosi (cristalli di pirofosfato di calcio) artropatia da idrossiapatite (cristalli di fosfato ossalosi (ossalato di calcio) basico di calcio = idrossiapatite) lipidi(colesterolo) e steroidi

Fattori coinvolti nella formazione dei microcristalli nelle artropatie Gotta Condrocalcinosi Artropatia da idrossiapatite Aumento della concentrazione dei soluti Sangue Acido urico Pirofosfato inorganico fosfato basico di calcio +++ --- +-- ++- Tessuti Ridotta capacità di inibire cristallizzazione Età Predisposizione familiare Alterazioni metaboliche Alt. glicosaminoglicani,collagene,proteogl. Traumi e microtraumi Ischemia Variazioni pH e temperatura

Cristalli: perché si formano ? Eccesso di soluti (es. acido urico > 6.8 mg/dl) Formazione dei microcristalli (temperatura, pH, biochimica del tessuto) Precipitazione nell’ambiente sinoviale Liberazione dei cristalli nel liquido sinoviale Flogosi 7

Gotta ed Iperuricemia La Gotta è una malattia causata da un disordine del metabolismo purinico e caratterizzata da attacchi ricorrenti di artrite e depositi di cristalli di acido urico a livello articolare, periarticolare e viscerale L’iperuricemia è il marker biochimico e il prerequisito fondamentale della gotta tuttavia l’iperuricemia non significa gotta e può rimanere una condizione asintomatica (1:10) La gotta è una malattia del maschio adulto, e solo nel 5% dei casi colpisce le femmine, per lo più in età post-menopausale

Metabolismo dell’acido urico Nei soggetti normali il pool dell’acido urico è di circa 1200 mg (500-1300). L’acido urico si trova in forma ionizzata (urato) al pH fisiologico (7.4) Deriva prevalentemente dalle purine endogene (metabolismo acidi nucleici) ed esogene (alimentazione) I livelli sierici dell’acido urico sono bassi nell’infanzia e aumentano dopo la pubertà raggiungendo valori compresi tra 2.2 e 7.5 mg/dl nei maschi adulti e nella donna in post-menopausa e tra 2.1 e 6.6 nelle femmine in età pre-menopausale perché gli estrogeni aumentano la clearence renale dell’acido urico

METABOLISMO DELLE PURINE E… …VIE DI RECUPERO Ribosio 5P + ATP 5 fosforibosilpirofosfato (PRPP) + glutamina 5 fosforibosilamina Ac inosinico (IMP) 1 2 Glicina Glutamina Ac formico CO2 Ac aspartico Inosina Ipoxantina Xantina Acido urico Acidi nucleici Acido guanilinico (GMP) Guanosina Guanina Acido adenilinico (AMP) Adenosina Adenina 3 5 6 PRPP + 8 7 4 9 10 4 VIA DI RECUPERO VIE DI RECUPERO 1) PRPP-sintetasi; 2) amido-fosforibosi transferasi; 3) 5’nucleotidasi; 4) adenosina deaminasi; 5) nucleoside fosforilasi; 6) xantinossidasi; 7) guanasi; 8) ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi; 9) adenina fosforibosil-transferasi; 10) inosina mono-fosfato deidrogenasi

Degradazione di Acidi Nucleici Degradazione di proteine aminoacidi ipoxantina Fruttochinasi xantina Fruttosio ATP ADP Fruttosio-1-Fosfato AMP IMP Acido Urico PURINE A e G Degradazione di Acidi Nucleici Degradazione di proteine aminoacidi (Glu, Gly, Asp) Struttura 3D dell ‘Acido Urico ACIDO URICO Xantina Ossidasi Xantina Ossidasi L’acido urico rappresenta il prodotto finale del metabolismo delle purine. Le purine endogene rappresentano la principale fonte di acido urico. L’altra fonte, quantitativamente minore, è rappresentata dalle purine esogene, introdotte con la dieta, mentre una piccola quota è di derivazione catabolica tissutale. Xantina Ossidasi 11

Metabolismo dell’acido urico 2/3 sono escreti con le urine (escrezione renale): L’acido urico è filtrato tutto a livello glomerulare, riassorbito nel tubulo prossimale (mediante trasportatori specifici – es. URAT 1) , secreto e riassorbito di nuovo parzialmente nella porzione distale del tubulo prossimale, nella porzione ascendente dell’ansa di Henle e nei dotti collettori. I normali valori di uricuria sono tra 300 e 600 mg/24h 1/3 è degradato nell’intestino da batteri forniti di uricasi (degradazione intestinale)

BILANCIO dell’ACIDO URICO POOL MISCIBILE 1000 mg 200 mg 100 mg PURINE ALIMENTARI AC. NUCLEICI TISSUTALI ELIMINAZIONE SINTESI ENDOGENA 700 mg RENALE 300-600 mg INTESTINALE 100-200 mg

Approccio diagnostico all’iperuricemia Uricosuria (dopo 3 giorni di dieta povera di purine) >600 mg/die (iperescrezione) 300-600 mg/die (normo-escrezione) <300 mg/die (ipoescrezione) Iperproduzione primitiva o secondaria Iperproduzione e/o ridotta clearence renale Ridotta clearence renale primitiva o secondaria

Classificazione delle iperuricemie e della gotta Tipo Disturbo metabol acido urico Trasmis. ereditaria Primitiva (30-40%) Idiopatica (>99%) Normale escrezione renale (80-90%) Aumentata escrezione renale (10-20%) Ipoescrezione ± iperproduzione Iperproduzione ± ipoescrezione Poligenica Secondaria (60-70%) Aumentata sintesi ex novo purine S. di Lesch-Nyhan (deficit tot HGPRT) Glicogenosi tipo1 (deficit glc-6-fosfatasi) Iperproduzione Iposecrezione Legate a cr X Autosomica rec Aumentato turnover acidi nucleici (S.mieloproliferative, emolitiche croniche, chemio-radioterapie, psoriasi) Ridotta clearence renale (nefropatie croniche), ridotta secr./aumentato riassorb . (disidratazione, acidi organici, farmaci) Ipoescrezione

Farmaci e sostanze che possono indurre iperuricemia CANTLEAP C iclosporina A lcool N - Acido nicotinico T iazidici L asix ed altri diuretici dell’ansa E tambutolo A cido acetilsalicico a basse dosi P irazinamide

Manifestazioni cliniche Iperuricemia asintomatica Artrite Gottosa Acuta Gotta Intercritica Gotta Cronica tofacea Artropatia uratica cronica Nefropatia gottosa Nefrolitiasi

Iperuricemia asintomatica Condizione in cui l’uricemia è elevata ma non sono ancora comparsi attacchi artritici acuti o tofi Meno del 10% dei soggetti con iperuricemia sviluppano la gotta. Il rischio di nefrolitiasi aumenta nell’iperuricemia ed è direttamente correlato con l’entità dell’uricosuria

Artrite gottosa acuta Artrite acuta il cui evento patogenetico centrale è rappresentato dalla risposta infiammatoria cellulare alla precipitazione intraarticolare dei microcristalli di acido urico (urato monosodico) Nei maschi con gotta primitiva idiopatica il primo attacco si ha in genere nella 4°-5° decade dopo 20-30 anni di iperuricemia Il primo episodio è in genere monoarticolare e nel 50% dei casi è interessata la prima articolazione MTF (altre articolazioni: tibio-tarsica, ginocchia, polso)

Caratteristiche cliniche dell’attacco gottoso tipico: Generalmente la sintomatologia inizia di notte con dolore ingravescente e iperestesia (insopportabile contatto con le lenzuola) Articolazione MTF arrossata, calda, tumefatta. Dopo accesso gottoso all’alluce può insorgere prurito e desquamazione fine. Nelle altre sedi sintomatologia attenuata Sintomi sistemici e segni che possono associarsi: febbre, cefalea, leucocitosi, aumento della VES Risoluzione spontanea in media nel giro di 5-10 giorni senza esiti funzionali (se si protrae più a lungo rivalutazione del pz.)

Artrite gottosa acuta Gli attacchi acuti sono caratterizzati da marcato dolore, tumefazione ed arrossamento della articolazione

Attacco acuto Il cristallo di urato MS è riconosciuto come “danger signal” La risposta è orchestrata da NALP3 (recettore intracellulare) Si forma un complesso multiproteico (inflammasoma) che porta all’attivazione della caspasi-1 La caspasi attiva la citochina pro-infiammatoria IL1β Si formano altre citochine attive (TNF, IL-6) che sostengono l’attacco acuto

IL CRISTALLO DI URATO COME STIMOLO FLOGOGENO TNF α, IL-6 Inflammasoma IL- 1β

ECOTOMOGRAFIA NELL’ATTACCO ACUTO DI GOTTA

Monitoraggio ecografico

Fattori scatenanti Sforzi fisici prolungati Traumi articolari Eccessi alimentari/digiuno protratto Abuso di alcool la birra è associata ad un maggiore rischio di iperuricemia rispetto a vino e superalcolici, probabilmente a causa del suo elevato contenuto di guanosina Farmaci (i.e. diuretici, terapia ipouricemizzante) Interventi chirurgici

ARTROCENTESI

Gotta: analisi del liquido sinoviale I cristalli di urato monosodico sono visibili con la forma ad ago. Si ritrovano all’interno delle cellule fagocitiche ed hanno una birifrangenza intensa -

Diagnosi Clinica Esami di Laboratorio: indici di flogosi, uricemia, uricosuria/24h Esame del liquido sinoviale: liquido infiammatorio con cristalli di urato monosodico Diagnostica per immagini: Rx, ECT, TC, RMN Ecotomografia articolare: Doppio contorno, aggregati iperecogeni, tempesta di neve, power-doppler; Definizione dei tofi gottosi; Anche nel 17-25% delle iperuricemie asintomatiche e nei gottosi nel 9% delle articolazioni esenti da segni clinici di flogosi

Ecotomografia articolare: il doppio contorno

Ecotomografia articolare: il tofo gottoso

Fattori che riducono la solubilità dell’urato monosodico Concentrazione >7 mg/dl* Diminuzione temperatura (facilità dell’accesso gottoso nelle articolazioni periferiche) pH acido Riduzione di sostanze capaci di mantenerlo in forma solubile (proteoglicani) * Il limite di solubilità dell’urato monosodico nel plasma è 6,8 mg/dl a 37° e si riduce considerevolmente con la diminuzione della temperatura (4.5 mg/dl a 30°)

Uricemia durante l’attacco acuto Il dosaggio plasmatico dell’acido urico durante l’attacco acuto non è diagnostico in quanto l’uricemia può essere aumentata, normale o addirittura inferiore alla norma. Aumento del pool dell’acido urico? Aumento dell’acido urico nell’articolazione ? Aumento dell’escrezione urinaria ? Il riscontro di uricemia normale o bassa inoltre potrebbe essere in rapporto alla terapia ipouricemizzante. Fattore determinante dell’attacco è rappresentato dalla precipitazione nella cavità articolare dell’acido urico sotto forma di cristalli di urato monosodico che dipende dai precedenti valori dell’uricemia e da fattori fisico-chimici locali

RACCOMANDAZIONI EULAR 2006: Diagnosi Zhang W, Ann Rheum Dis 2006; 65: 1301-11 34

Diagnosi differenziale *

TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 1 Terapia personalizzata (comorbidità, contesto clinico e fattori scatenanti) Colchicina Fans/Coxib Cortisonici Terapia di combinazione Ghiaccio (?)

TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 2 E’ il primo attacco? Gottoso noto con/senza terapia ipouricemizzante in corso? Usa farmaci che possono causare iperuricemia? Insufficienza renale o diabete? Intervento chirurgico recente? Trauma articolare? Digiuno/Eccessiva alimentazione? Alcoolici?

TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 3 Colchicina 1 granulo da 1 mg Dopo 2 ore 0.5 mg da proseguire ogni 12 ore fino alla risoluzione dell’attacco oppure 0.5 mg ogni 2 ore fino all’insorgenza di effetti collaterali gastrontestinali Aggiustamento dose se IRC Interazione con altri farmaci inibitori CYP450 e pGlicoproteina o riduzione assorbimento (diarrea) Monitoraggio esami laboratorio (emocromo, epatici, renali, CK)

L'allopurinolo e il suo metabolita attivo primario ossipurinolo, sono eliminati dal rene. Per questo motivo alterazioni nella funzione renale hanno effetti profondi sul dosaggio. A causa delle reazioni avverse correlate alla riduzione della clearance della creatinina e alla prolungata emivita dell’ossipurinolo, nei pazienti con alterata funzionalità renale la dose di allopurinolo deve essere necessariamente ridotta al fine di diminuire il rischio di tossicità. 39

INTERAZIONI DELLA COLCHICINA antiaritmici (digossina), antibiotici (claritromicina e eritromicina), antimicotici (fluconazolo, itraconazolo e ketoconazolo), antiretrovirali (amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, ritonavir e saquinavir), calcio-antagonisti (diltiazem e verapamil), fibrati (fenofibrato e gemfibrozil), immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus), statine (atorvastatina, fluvastatina, pravastatina e simvastatina), succo di pompelmo L'allopurinolo e il suo metabolita attivo primario ossipurinolo, sono eliminati dal rene. Per questo motivo alterazioni nella funzione renale hanno effetti profondi sul dosaggio. A causa delle reazioni avverse correlate alla riduzione della clearance della creatinina e alla prolungata emivita dell’ossipurinolo, nei pazienti con alterata funzionalità renale la dose di allopurinolo deve essere necessariamente ridotta al fine di diminuire il rischio di tossicità. 40

TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 4 Fans e Coxib: efficacia sovrapponibile Diclofenac, naproxene, indometacina Etoricoxib Associare PPI se necessario Controindicazioni

TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 5 Cortisonici per os/i.m. o per via intrarticolare - Prednisone o metilprednisolone 0.5 mg/kg per 7-10 gg oppure Per 5 gg poi riduzione per 7 gg - Cortisonici depot per via intrarticolare Monodose elevata per via im Triamcinolone 60 mg i.m. poi proseguire per os

TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 5 Canakimumab: Anticorpo monoclonale anti IL1β Registrato UE Monodose 50 mg Indicazioni: Gottosi refrattari alla terapia convenzionale (almeno 3 attacchi annuali di gotta)

“La Berceuse” Vincent van Gogh 1889 Augustine Roulin moglie di Joseph, postino di Arles, il migliore amico di Vincent durante il soggiorno in quella cittadina. La berceuse ( “Colei che culla” o “ninna nanna” ) tiene la corda della culla tra le mani. Ne esistono varie versioni (5? 6? Vere? False?) e doveva far parte di un trittico con i girasoli. Vincent van Gogh 1889

Gotta intercritica Condizione in cui il paziente ritorna del tutto asintomatico che si verifica durante i periodi intercorrenti tra un attacco gottoso e l’altro. E’ presente (se non trattata) l’iperuricemia! Dopo il primo attacco: alcuni pazienti non presentano più attacchi artritici (7%) la maggior parte presenta nuovi attacchi nel primo anno (62%) altri presentano attacchi negli anni successivi (31%)

Gotta cronica tofacea: Nei pazienti non trattati la formazione dei tofi rappresenta l’evoluzione naturale della gotta. Oggi, meno del 20% dei pazienti va incontro ad artrite cronica tofacea I tofi sono formati da ammassi di cristalli di urato monosodico immersi in una matrice amorfa. Si presentano come tumefazioni nodulari, asimmetriche, indolenti. La cute è tesa, lucida, sottile e può ulcerarsi con emissione di materiale biancastro, gessoso

Tofi gottosi I tofi si formano anche a livello della cartilagine auricolare e sono stati descritti anche a livello della sclera, cornea, pericardio, valvole cardiache, laringe e corpi cavernosi Le sedi dove più frequentemente si formano i tofi sono le articolazioni e le strutture periarticolari (tendini, guaine, borse)

Gotta cronica Deposizione di cristalli di urato in una massa nota come “tofo”. I tofi distruggono la articolazione e l’osso adiacente.

Artropatia uratica cronica Ogni articolazione può essere interessata dall’artrite cronica tofacea ma le più frequentemente colpite sono quelle degli arti inferiori e delle mani Gli attacchi artritici diminuiscono di frequenza e intensità ma il lento deposito dei tofi può portare a distruzione dell’articolazione con limitazione funzionale e deformità permanenti

Indagini radiologiche La radiologia tradizionale è scarsamente contributiva durante i primi attacchi di gotta L’artropatia gottosa cronica è caratterizzata da lesioni che prese singolarmente sono relativamente aspecifiche: riduzione dell’interlinea articolare osteofitosi esuberanti erosioni ad ampio raggio formazioni geodiche estese e polimorfe, centrali o periferiche, marginali o subcondrali

CONSENSO E RACCOMANDAZIONI SIR 2012 51

La gestione del paziente con iperuricemia cronica Inquadramento multidisciplinare del dismetabolismo Controllo e monitoraggio regolare dei valori di uricemia Appropriata scelta terapeutica al fine del raggiungimento e mantenimento del target (uricemia < 6.0 mg/dl) Gestione delle comorbidità Educazione del paziente (stile di vita, compliance)

Requisito fondamentale per la deposizione di acido urico La presenza di iperuricemia, definita dal riscontro di livelli circolanti di acido urico >7 mg/dL rappresenta il requisito fondamentale per la deposizione a livello articolare e tissutale di urato

è favorire la dissoluzione L’obiettivo della terapia ipouricemizzante è favorire la dissoluzione dei cristalli di urato e prevenirne la formazione 360 μmol/l

Terapia farmacologica dell’iperuricemia Quando iniziare la terapia ipouricemizzante? Quando la causa non può essere corretta altrimenti Quando l’uricemia continua ad essere elevata dopo la correzione dei fattori di rischio (la dieta determina la riduzione dell’uricemia di 1 mg/dl) Quando il paziente ha attacchi di gotta Se il paziente ha i tofi gottosi Se il paziente è consapevole del trattamento Se sono presenti fattori di rischio CV 55

Contenuto in purine di diversi alimenti per 100 g di peso 150-1000 mg (altissimo) Animelle, fegato, rene, molluschi, acciughe, estratti di carne, lievito 50-150 mg (alto) Montone, vitello, tacchino, oca, merluzzo, sgombro, salmone, trota 15-50 mg (basso) Manzo, coniglio, pollo, maiale, fagioli, piselli, lenticchie, spinaci, asparagi <15 mg (bassissimo) Bevande, pane, pasta, latte, burro, formaggi, uova, verdure ALCOOL (BIRRA IN PARTICOLARE) FRUTTA E BEVANDE AD ELEVATO CONTENUTO DI FRUTTOSIO

Le ciliegie contengono antocianine, che sono antiossidanti, hanno proprietà anti-infiammatorie e sono in grado di ridurre la sintesi di acido urico. Studi sperimentali condotti su piccoli gruppi di volontari sani, hanno evidenziato che l’introduzione di ciliege determina la riduzione dei livelli di acido urico e di creatinina sierica .  Pertanto, si è sospettato che il consumo di ciliegie può trovare un uso pratico per prevenire attacchi di gotta.  Ricercatori americani guidati da Yuqing Zhang della Boston University hanno studiato un totale di 633 pazienti con gotta, raccogliendo le informazioni da ciascuno di loro per un periodo di un anno attraverso Internet sui disturbi, sulla dieta e sui farmaci. Il gruppo di studio comprendeva il 78% uomini, età dei pazienti era compresa tra 22-88 anni.  Tra l’assunzione di ciliegie o estratto di ciliegie rispetto alla dieta priva di ciliegie il rischio di attacco di gotta è stato inferiore del 35%. La dose ottimale è di 3 porzioni di frutta o 30-36 ciliegie / per 2 giorni (1 porzione è stata definita come mezza tazza o circa 10-12 frutti). Con minor consumo l’effetto era più debole, ma più frutto (più di 3 porzioni) non ha dato un migliore effetto protettivo. Gli effetti benefici del consumo di ciliegie sono risultati indipendenti da altri fattori di rischio quali il sesso, l'obesità, il consumo di alcol, dieta apurinica, uso di diuretici, e indipendente dall'uso di farmaci:. FANS e ipouricemizzanti (allopurinolo). Nei pazienti trattati,con allopurinolo e ciliegie, il rischio di un attacco di gotta è stato inferiore del 75% rispetto ai pazienti che non hanno utilizzato allopurinolo e ciliegie. Il consumo di ciliegie può essere consigliato ai pazienti con controindicazioni all'uso di farmaci per la gotta, così come nei pazienti in cui il trattamento si rivela inefficace. 58

Iperuricemia: terapia delle comorbidità Ipertensione, obesità, diabete, dislipidemie possono/devono essere diagnosticate e trattate (alcune terapie riducono l’ uricemia, altre l’aumentano) Ipertensione No diuretici, no acido acetilsalicilico Losartan, calcio antagonisti Dislipidemie Dieta Fenofibrato, atorvastatina Stop fumo Diabete Riduzione iperinsulinismo (perdita di peso, biguanidi, glitazonici) riduce uricemia 59

IL target è Uricemia <6 mg/dL Terapia ipouricemizzante di I linea Allopurinolo o Febuxostat

Allopurinolo e Febuxostat Inibitori della xantino ossidasi Purinico e non purinico Non selettivo (debole) Selettivo (potente) Forma ridotta Ossidata e ridotta Eliminazione renale Epatica e renale OH CH3 O N H3C N N CH3 NH NC N Febuxostat Allopurinolo S CO2H 61

NOTA 91 La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni: -febuxostat - Trattamento dell’iperuricemia cronica con anamnesi o presenza di tofi e/o di artrite gottosa in soggetti che non siano adeguatamente controllati con allopurinolo o siano ad esso intolleranti Background Allopurinolo è il farmaco di scelta per il trattamento delle principali manifestazioni cliniche dell’iperuricemia cronica con deposito di acido urico/urato a livello articolare, nel tessuto sottocutaneo (tofi) o a livello renale.La dose media giornaliera di allopurinolo è di 300 mg al giorno; quando i valori elevati di uricemia rendono necessarie dosi maggiori. Il medico può aumentare la dose fino ad un massimo di 800 mg suddivisa in 2-3 somministrazioni giornaliere dopo i pasti. Nei soggetti nei quali l’allopurinolo sia controindicato (ipersensibilità nota) o che non siano adeguatamente controllati con allopurinolo o che siano intolleranti ad esso può essere utilizzato può essere utilizzato il febuxostat, un inibitore selettivo non purinico della xantino-ossidasi. L’intolleranza all’allopurinolo è definita come la presenza di eventi avversi la cui severità è tale da richiedere l’interruzione del trattamento ovvero da impedirne l’aumento del dosaggio fino al conseguimento del dosaggio giornaliero ottimale.Febuxostat non è indicato per il trattamento dell’iperuricemia asintomatica.

Studio di confronto: Confirms

Febuxostat vs Allopurinolo ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa nell’abbassare e mantenere l’uricemia <6,0 mg/dl

Risultati Studio APEX * Nello studio APEX, Adenuric in pazienti con isufficienza renale lieve-moderata ha dimostrato una significativa maggiore efficacia ipouricemizzante rispetto ad allopurinolo nel raggiungere l’obiettivo terapeutico di uricemia <6,0 mg/dl. 28. H. Ralph Schumacher, Jr et al. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 59, No. 11, November 15, 2008, pp 1540–1548

Efficacia della riduzione a lungo termine dell’uricemia con Febuxostat o Allopurinolo: studio EXCEL Il mantenimento dell’uricemia < 6.0 mg/dl determina una progressiva riduzione della frequenza degli attacchi acuti sia con febuxostat che con allopurinolo Febuxostat 80 mg Febuxostat 120 mg 0-<2 2-<4 4-<6 6-<8 8-<10 Tempo (mesi) 10 20 30 40 50 Allopurinolo 10-<12 12-<14 14-<16 16-<18 18-<20 20-<22 22-<24 24-<26 26-<28 28-<30 30-<32 32-<34 34-<36 36-<38 38-40 Percentuale dei pazienti con attacchi Clinical Efficacy and Safety of Successful Longterm Urate Lowering with Febuxostat or Allopurinol in Subjects with Gout Abstract Objective. To determine longterm urate-lowering efficacy and clinical benefits and safety of therapy with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. Methods. Subjects (n = 1086) in this open-label extension study were assigned to fixed-dose daily urate-lowering treatment (ULT) with febuxostat (80 mg or 120 mg) or allopurinol (300 mg). ULT reassignment was permitted during months 1 to 6 to achieve serum urate (SUA) concentrations between 3.0 and < 6.0 mg/dl. Flares requiring treatment, tophus size, safety, and SUA levels were monitored during up to 40 months of ULT maintenance. Results. After 1 month initial treatment, > 80% of subjects receiving either febuxostat dose, but only 46% of subjects receiving allopurinol, achieved SUA < 6.0 mg/dl. After ULT reassignment, > 80% of all remaining subjects maintained the primary efficacy endpoint of SUA < 6.0 mg/dl at each visit. More subjects initially randomized to allopurinol required ULT reassignment to achieve SUA < 6.0 mg/dl compared with subjects receiving febuxostat. Maintenance of SUA < 6.0 mg/dl resulted in progressive reduction to nearly 0 in proportion of subjects requiring gout flare treatment. Baseline tophus resolution was achieved by 46%, 36%, and 29% of subjects maintained on febuxostat 80 mg, febuxostat 120 mg, and allopurinol, respectively. Overall adverse event rates (including cardiovascular adverse event rates), adjusted for 10-fold greater febuxostat than allopurinol exposure, did not differ significantly among treatment groups. Conclusion. Durable maintenance of goal range SUA level with either dose of febuxostat or in smaller numbers of subjects with allopurinol resulted in near elimination of gout flares and improved tophus status over time. Registered as NCT00175019. Becker MA, et al. J Rheumatol 2009; 36:1273-1282 66

Febuxostat (40-80-120 mg) nella terapia della gotta: efficacia (ac Febuxostat (40-80-120 mg) nella terapia della gotta: efficacia (ac.urico<6) e maneggevolezza (studio FOCUS) Percentuale dei pazienti con attacchi Objectives. This 5-yr study assessed urate-lowering and clinical efficacy and safety of long-term febuxostat therapy in subjects with gout. The primary efficacy end-point was reduction to and maintenance of serum urate (sUA) levels <6.0 mg/dl. Methods. Subjects who completed a previous 28-day study were entered into an open-label extension study and initially received febuxostat 80 mg daily. Between Weeks 4 and 24, dosing could be adjusted to febuxostat 40 or 120 mg. All subjects received gout flare prophylaxis during the first 4 weeks. Gout flares were recorded and treated throughout the study, and sUA, baseline tophi and safety were monitored. Results. Among 116 subjects initially enrolled, dose adjustments were made for 44 (38%) subjects. As a result, 8 subjects received febuxostat 40 mg, 79 received 80 mg, and 29 received 120 mg daily maintenance dose. At 5 yrs, 93% (54/58) of the remaining subjects had sUA <6.0 mg/dl. Fifty-eight subjects (50%) discontinued prematurely; 38 did so in the first year. Thirteen subjects withdrew due to an adverse event. Sustained reduction of sUA was associated with nearly complete elimination of gout flares. In 26 subjects with a tophus at baseline, resolution was achieved in 69% (18/26) by last visit on study drug at any point during the study (Final Visit). There were no deaths reported during the study. Conclusions. Long-term treatment with febuxostat resulted in durable maintenance of sUA <6.0 mg/dl for most subjects. There was nearly complete abolition of gout flares in patients completing the study. Baseline tophi resolved in a majority of subjects. Tempo ( 60 mesi) Schumacher HR, et al. Rheumatol2009; 48:188-194 67

Allopurinolo 1 Iniziare con 100 mg aumentando di 100 mg ogni 2-4 settimane fino a 300 mg Controllo uricemia dopo 2-3 mesi (azione lenta) Aumentare la dose fino al target (dose max 800mg) Non iniziare in corso di attacco acuto Aderenza alla terapia !! L'allopurinolo e il suo metabolita attivo primario ossipurinolo, sono eliminati dal rene. Per questo motivo alterazioni nella funzione renale hanno effetti profondi sul dosaggio. A causa delle reazioni avverse correlate alla riduzione della clearance della creatinina e alla prolungata emivita dell’ossipurinolo, nei pazienti con alterata funzionalità renale la dose di allopurinolo deve essere necessariamente ridotta al fine di diminuire il rischio di tossicità. 68

Allopurinolo 2 Metabolismo epatico, eliminazione renale Riduzione dose se IRC (GFR<60) Monitoraggio esami epatici (epatite) Possibili di reazioni cutanee avverse di grado severo; vasculiti da ipersensibilità Interazioni con altri farmaci (met.epatico) Non associare AZA (è metabolizzata dalla xantina - ossidasi) Calcoli di xantina

Febuxostat 1 Iniziare con 80 mg nei pazienti intolleranti o non rispondenti all’allopurinolo Controllo uricemia dopo 1 mese (10-30 volte più potente dell’allopurinolo) Se non raggiunto target aumentare la dose (120 mg) Se raggiunto è possibile ridurla a 40 mg Non iniziare in corso di attacco acuto Aderenza alla terapia L'allopurinolo e il suo metabolita attivo primario ossipurinolo, sono eliminati dal rene. Per questo motivo alterazioni nella funzione renale hanno effetti profondi sul dosaggio. A causa delle reazioni avverse correlate alla riduzione della clearance della creatinina e alla prolungata emivita dell’ossipurinolo, nei pazienti con alterata funzionalità renale la dose di allopurinolo deve essere necessariamente ridotta al fine di diminuire il rischio di tossicità. 70

Febuxostat 2 Eliminazione epatica e renale Riduzione dose se IRC moderata (GFR <30) Metabolismo epatico (UDPGT e CYP450) “Non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco congestizio”* Scarse le interazioni con altri farmaci (teofillina)

Profilassi dell’attacco acuto Colchicina 0.5 – 1 mg die per 3-6 mesi (riduzione dose se IRC) FANS o Coxib a basso dosaggio Cortisonici a basso dosaggio Se attacco acuto applicare protocollo attacco acuto (senza sospendere terapia ipouricemizzante) e rivalutazione del paziente L'allopurinolo e il suo metabolita attivo primario ossipurinolo, sono eliminati dal rene. Per questo motivo alterazioni nella funzione renale hanno effetti profondi sul dosaggio. A causa delle reazioni avverse correlate alla riduzione della clearance della creatinina e alla prolungata emivita dell’ossipurinolo, nei pazienti con alterata funzionalità renale la dose di allopurinolo deve essere necessariamente ridotta al fine di diminuire il rischio di tossicità. 72

Educazione del paziente La terapia ipouricemizzante è curativa!! SINTESI Diagnosi,terapia e prevenzione attacchi acuti Educazione del paziente La terapia ipouricemizzante è curativa!! Aderenza al trattamento Terapia delle comorbidità e cause della iperuricemia Farmaci Ipouricemizzanti Treat to target Uricemia ≤ 6 come minimo Te 73

Grazie per l’attenzione

Terapia dell’iperuricemia Inibitori xantina ossidasi: Allopurinolo Febuxostat Inibitori urato-ossidasi Rasburicase Nessun uricosurico registrato in Italia Nota 91 75