Penetrazione cutanea e sistemi transdermici G. Pirotta Laboratorio R & D Dermopatch - Milano La pelle è un organo sotto costante stress, camminando per strada, nuotando in mare, utilizzando prodotti applicati sull’epidermide vi sono ogni giorno innumerevoli sostanze chimiche che giungono a contatto dell’epidermide ed è quindi importante comprendere come questa barriera lasci o meno transitare le sostanze che vi si depositano. Rivediamo, solo per focalizzare l’attenzione, una rappresentazione dell’epidermide dove sono identificabili macroscopicamente i vari strati, generalmente possiamo differenziare l’epidermide (~0,1 mm) e il derma (~1mm). Ricordiamo come caratteristiche e spessori siano variabili nelle varie zone corporee, rispettando tuttavia sempre un ordine di grandezza relativo, con lo strato corneo più sottile e i successivi di maggiore ampiezza. La funzione barriera è, abbiamo detto, svolta dallo strato corneo, solitamente descritto come un muro i cui mattoni sono i corneociti ed il cemento la matrice idrolipidica intercellulare. Si tratta di uno spessore di costituito da uno strato di non più di una ventina di cellule. II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Definizione di assorbimento percutaneo L’assorbimento percutaneo può essere quantificato come la quota di una certa sostanza riscontrabile a livello sistemico entro un dato intervallo di tempo definito dopo l’applicazione sulla cute La pelle è un organo sotto costante stress, camminando per strada, nuotando in mare, utilizzando prodotti applicati sull’epidermide vi sono ogni giorno innumerevoli sostanze chimiche che giungono a contatto dell’epidermide ed è quindi importante comprendere come questa barriera lasci o meno transitare le sostanze che vi si depositano. Rivediamo, solo per focalizzare l’attenzione, una rappresentazione dell’epidermide dove sono identificabili macroscopicamente i vari strati, generalmente possiamo differenziare l’epidermide (~0,1 mm) e il derma (~1mm). Ricordiamo come caratteristiche e spessori siano variabili nelle varie zone corporee, rispettando tuttavia sempre un ordine di grandezza relativo, con lo strato corneo più sottile e i successivi di maggiore ampiezza. La funzione barriera è, abbiamo detto, svolta dallo strato corneo, solitamente descritto come un muro i cui mattoni sono i corneociti ed il cemento la matrice idrolipidica intercellulare. Si tratta di uno spessore di costituito da uno strato di non più di una ventina di cellule. II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

La struttura di riferimento Disegno schematico dell’epidermide La pelle è un organo sotto costante stress, camminando per strada, nuotando in mare, utilizzando prodotti applicati sull’epidermide vi sono ogni giorno innumerevoli sostanze chimiche che giungono a contatto dell’epidermide ed è quindi importante comprendere come questa barriera lasci o meno transitare le sostanze che vi si depositano. Rivediamo, solo per focalizzare l’attenzione, una rappresentazione dell’epidermide dove sono identificabili macroscopicamente i vari strati, generalmente possiamo differenziare l’epidermide (~0,1 mm) e il derma (~1mm). Ricordiamo come caratteristiche e spessori siano variabili nelle varie zone corporee, rispettando tuttavia sempre un ordine di grandezza relativo, con lo strato corneo più sottile e i successivi di maggiore ampiezza. La funzione barriera è, abbiamo detto, svolta dallo strato corneo, solitamente descritto come un muro i cui mattoni sono i corneociti ed il cemento la matrice idrolipidica intercellulare. Si tratta di uno spessore di costituito da uno strato di non più di una ventina di cellule. 2 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

La struttura di riferimento Percorsi di penetrazione nell’epidermide intercellulare transcellulare shunt pathways Sono identificabili tre possibili percorsi di penetrazione attraverso lo strato corneo: penetrazione transcellulare penetrazione intercellulare shunt pathways attraverso i follicoli piliferi e le ghiandole sebacee Da rimarcare l’efficacia del sistema che, in uno strato minimo, presenta un’efficienza massima. La barriera è essenzialmente indirizzata alle molecole idrofile che si scontrano con l’alta lipofilia del medium intercellulare, le molecole in grado di transitare attraverso le membrane cellulari impiegano tempo e fatica per superarle, le molecole che sfruttano la via intercellulare compiono un percorso estremamente complesso, unica via privilegiata è quella degli annessi cutanei che hanno tuttavia una distribuzione specifica. 2b II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico un dogma non scritto dice che l’assorbimento varia a seconda dell’area epidermica. Pur senza studi specifici è pur riscontrabile che alcune regioni (genitali, scroto, ascelle, epidermide del viso) sono più permeabili di altre un dogma non scritto dice che l’assorbimento varia a seconda dell’area epidermica. Pur senza studi specifici è pur riscontrabile che alcune regioni (genitali, scroto, ascelle, epidermide del viso) sono più permeabili di altre. Tale aspetto è anche stato sfruttato per la definizione di alcuni specifici sistemi terapeutici (testosterone, scopolamina) 3 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle ogni modificazione della capacità di svolgere la funzione barriera (in particolare modifiche della composizione della composizione idrolipidica) altera anche la permeabilità, in generale si fa riferimento ad applicazioni su cute “normale ogni modificazione della capacità di svolgere la funzione barriera (in particolare modifiche della composizione della composizione idrolipidica) altera anche al permeabilità, in generale si fa riferimento ad applicazioni su cute “normale 3 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle Età del soggetto L’evoluzione della pelle durante la vita dell’individuo è un dato verificato. Il cambiamento nella composizone della barriera idrolipidica, le modifiche e l’ispessimento deglli strati superficiali, il minor contenuto d’acqua modifcano, anche in modo sensibile, i parametri di assorbimento.” L’evoluzione della pelle durante la vita dell’individuo è un dato verificato. Il cambiamento nella composizone della barriera idrolipidica, le modifiche e l’ispessimento deglli strati superficiali, il minor contenuto d’acqua modifcano, anche in modo sensibile, i parametri di assorbimento.” 3 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle Età del soggetto Metabolismo dell’epidermide Ogni sostanza assorbita può inserirsi nel metabolismo cellulare. Le prime cellule che hanno la possibilità di interagire con le molecole sono appunto quelle dell’epidermide. Il totale dell’assorbimento è quindi legato anche a questo passaggio. Ogni sostanza assorbita può inserirsi nel metabolismo cellulare. Le prime cellule (tra l’altro con percorsi metabolici del tutto particolari) che hanno la possibilità di interagire con le molecole sono appunto quelle dell’epidermide. Il totale dell’assorbimento è quindi legato anche a questo passaggio. Punto di particolare attenzione se ci ricordiamo la definizione data di assorbimento e osserviamo come una modifica locale a questo livello di un metabolita possa non essere poi rintracciabile a livello sistemico 3 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle Età del soggetto Metabolismo dell’epidermide Desquamazione aspetto rilevabile nelle sue implicazioni di dettaglio durante l’applicazione prolungata di sistemi transdermici. aspetto rilevabile nelle sue implicazioni di dettaglio durante l’applicazione prolungata di sistemi transdermici. In tali situazioni (es 2-3 gg) il sistema rimane applicato su uno strato che normalmetne va incontro a distacco, qunidi che tendenzialemente tende ad asportre e non a far penetrare le varie sostanze 3 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle Età del soggetto Metabolismo dell’epidermide Desquamazione Irritazione e sensibilizzazione dell’epidermide la risposta infiammatoria dell’epidermide può influenzare l’assorbimento cutaneo. la risposta infiammatoria dell’epidermide può influenzare l’assorbimento percutaneo. Il maggior afflusso sanguigno, i processi infiammatori e gli altri fenomeni connessi alterano certamente la penetrazione compelssiva di una sostanza 3 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle Età del soggetto Metabolismo dell’epidermide Desquamazione Irritazione e sensibilizzazione dell’epidermide E’ TUTTO O VI SONO ALTRI PARAMETRI CHE DOBBIAMO CONSIDERARE ? L’elenco riportato e le osservazioni fatte in generale coprono il capitolo più importante, l’organo di cui ci occupiamo. Un organo di circa 4 kg di peso e di 1,8 m2 di superficie20 con un turnover cellulare completo in media ogni 45 giorni. Quando si parla di penetrazione transdermica vanno però ricordate ed esaminate anche tutte le altre componenti che si inseriscono in questo aspetto. 3 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Chimica e fisica del trasporto (legge di Fick) La quantità di farmaco assorbita per via transdermica è espresso come un rapporto correlato al tempo di applicazione.Tralasciamo in questa sede tutti gli aspetti matematici mentre è utile ricordare che una sostanza applicata per poter penetrare deve: a - lasciare il veicolo di applicazione ed entrare in contatto con lo strato corneo; b - passare nello SC; c - diffondere dallo SC e passare negli strati inferiori La quantità di farmaco assorbita per via transdermica è espresso come un rapporto correlato al tempo di applicazione. Le leggi di Fick descrivono il processo di diffusione attraverso le membrane da un punto di vista matematico. Vi sono molte osservazioni e approfondimenti da fare a questo proposito. Tralasciamo in questa sede tutti gli aspetti matematici mentre è utile ricordare che una sostanza applicata per poter penetrare deve: a - lasciare il veicolo di applicazione ed entrare in contatto con lo strato corneo; b - passare nello SC; c - diffondere dallo SC e passare negli strati inferiori 4 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Chimica e fisica del trasporto (legge di Fick) Caratteristiche della sostanza applicata Le specifiche di ciascuna molecola applicata modificano il suo assorbimento: peso molecolare (non superiore a determinati valori, le più grosse non penetrano), coefficiente di partizione, stato di dissociazione sono tra i principali dati che debbono essere considerati per meglio approfondire la possibilità di permeazione cutanea Le specifiche di ciascuna molecola applicata modificano il suo assorbimento: peso molecolare (non superiore a determinati valori, le più grosse non penetrano), coefficiente di partizione, stato di dissociazione sono tra i principali dati che debbono essere considerati per meglio approfondire la possibilità di permeazione cutanea 4 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Chimica e fisica del trasporto (legge di Fick) Caratteristiche della sostanza applicata Quantità e superficie Ancora da ribadire come quantità e superficie di applicazione influenzano il valore totale di una sostanza che può aver superato la barriera dell’epidermide. Ovviamente vi sono numerose possibili combinazioni utili in un senso o nell’altro, sta al formulatore di un prodotto o al tossicologo individuare quale di suo interesse Ancora da ribadire come quantità e superficie di applicazione influenzano il valore totale di una sostanza che può aver superato la barriera dell’epidermide. Ovviamente vi sono numerose possibili combinazioni utili in un senso o nell’altro, sta al formulatore di un prodotto o al tossicologo individuare quale di suo interesse 4 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Chimica e fisica del trasporto (legge di Fick) Caratteristiche della sostanza applicata Quantità e superficie Fattori acceleranti o ostacolanti E’ un capitolo importante e assai ricco di sfumature. La possibilità di una molecola di superare con successo la pelle può essere molto incrementata da sostanze in grado di favorire questo passaggio, mentre sostanze con forte potere occlusivo ed effetto barriera possono impedire in toto la penetrazione nello strato corneo. E’ un capitolo importante e anche in questo caso ricco di sfumature. La possibilità di una molecole di superare con successo la pelle può essere molto incrementata da sostanze in grado di favorire questo passaggio. (l’applicazione di un solvente o, più semplicemente di un tensioattivo, può rimuovere lo strato idrolipidico superficiale o destrutturare lo strato corneo facilitando enormemente il passaggio. L’uso di molecole o mezzi di trasporto “carrrier” è anche possibile, pensiamo ai liposomi.) Dall’altro lato l’applicazione prima dell’esposizione a inquinanti di vario genere di sostanze con forte potere occlusivo e/o con un effetto barriera può ridurre o impedire a quasi tutte le sostanze la penetrazione anche nello strato corneo 4 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Chimica e fisica del trasporto (legge di Fick) Caratteristiche della sostanza applicata Quantità e superficie Fattori acceleranti o ostacolanti Altri fattori fisici, chimici e biologici va osservato come molte semplici variabili possono influenzare il sistema (temperatura, umidità, stato di salute,…) e regolare il passaggio transdermico in particolare è possibile intervenire per favorire la penetrazione da un sistema Altri fattori fisici, chimici e biologici va osservato che molte semplici varaibili che possono influenzare il sistema (temperatura, umidità, stato di salute,…) possono entrare in gioco per regolare il passaggio transdermico 4 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Elenco riassuntivo dei fattori interessati nel processo di penetrazione transdermica * Biologici: spessore, età, idratazione, flusso sanguigno, area di applicazione, metabolismo, specie Fattori di permeazione: peso e dimensioni molecolari, coefficiente di partizione, solubilità, legami, stato di dissociazione, concentrazione Veicolo: capacità di penetrazione, acceleranti, occlusività, tensioattivi, rilascio, pH, Fattori fisici: temperatura, clima, tempo Fattori traumatici: meccanici, chimici, malattie 5 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002 Da Skin permeation, ed Allured, 1993, cap 2 pag 72

Metodi di misurazione dell’assorbimento Analisi della secrezione urinaria Analisi livelli ematici Bilancio di massa (in combinazione con la secrezione urinaria) Stripping dello strato corneo Sezione dell’epidermide (biopsia) Dosimetria radioattiva Misurazioni in vitro (franz cells) Metodi di misurazione dell’assorbimento 6 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Obbiettivi di preparazioni applicate sull’epidermide 7 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Aspetti tossicologici Nel considerare i fenomeni di penetrazione attraverso la cute vanno considerati attentamente gli aspetti tossicologici e sono evidentemente da ricordare tutte le variabili precedentemente illustrate Grado di esposizione del consumatore: cosmetici > farmaci OTC > farmaci > prodotti per la casa Impatto tossicologico delle formulazioni farmaceutiche e cosmetiche emulsioni > soluzioni > sospensioni e gels > miscele fisiche La quantità di farmaco assorbita per via transdermica è espresso come un rapporto correlato al tempo di applicazione. Le leggi di Fick descrivono il processo di diffusione attraverso le membrane da un punto di vista matematico. Vi sono molte osservazioni e approfondimenti da fare a questo proposito. Tralasciamo in questa sede tutti gli aspetti matematici mentre è utile ricordare che una sostanza applicata per poter penetrare deve: a - lasciare il veicolo di applicazione ed entrare in contatto con lo strato corneo; b - passare nello SC; c - diffondere dallo SC e passare negli strati inferiori 4 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Aspetti tossicologici Categoria di sostanze e loro pericolosità Preservanti Fragranze e profumi ingredienti e sostanze biologicamente attive contaminanti coloranti pesticidi La quantità di farmaco assorbita per via transdermica è espresso come un rapporto correlato al tempo di applicazione. Le leggi di Fick descrivono il processo di diffusione attraverso le membrane da un punto di vista matematico. Vi sono molte osservazioni e approfondimenti da fare a questo proposito. Tralasciamo in questa sede tutti gli aspetti matematici mentre è utile ricordare che una sostanza applicata per poter penetrare deve: a - lasciare il veicolo di applicazione ed entrare in contatto con lo strato corneo; b - passare nello SC; c - diffondere dallo SC e passare negli strati inferiori 4 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Le principali applicazioni transdermiche sfruttate in cosmetica Liposomi Dermal Delivery Systems (sistemi transdermici) Iontoforesi - Crioelettroforesi applicazioni con ausilio di sistemi fisici (massaggi, apparecchi riscaldanti, occlusioni estemporanee), in questo gruppo possiamo includere anche i vari tessuti trattati e arricchiti di attivi e sostanze funzionali 7 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Vantaggi dei Dermal delivery systems (DDS) Semplicità d’impiego Utilizzo “per pigri” in trattamenti ripetitivi e con molta manualità Ridotte quantità di ingredienti Sicurezza (cessazione o riduzione di effetti negativi con la semplice rimozione del prodotto) Efficacia (in particolare mantenimento del livello utile delle sostanze funzionali) (per i farmaci assenza del metabolismo di primo passaggio) Immagine alta tecnologia e innovazione Evidenziamo ora alcuni dei vantaggi dei patch che possono orientare un’azienda a sviluppare prodotti di questo tipo. E’ un’analisi utile anche per comprendere se prodotti di questo tipo possono essere considerati una valida realtà che entrerà nelle linee di prodotti cosmetici di tutte le aziende o solo una moda passeggera. I plus sono quindi: Semplicità d’impiego ( il consumatore non ha difficoltà di comprensione del prodotto, né particolare impegno per l’uso) Utilizzo “per pigri” in trattamenti ripetitivi e con molta manualità (il prodotto si applica in pochi momenti e svolge un’attività continua risolvendo anche possibili “sensi di colpa” per non aver effettuato il trattamento e fornendo un valido alibi) Ridotte quantità di ingredienti (in effetti l’applicazione può raggiungere risultati con quantità di attivi proporzionalmente ridotte rispetto alle creme, specie fidando nella durata dell’effetto) Sicurezza (cessazione o riduzione di effetti negativi con la semplice rimozione del prodotto) (una realtà del cerotto è che effetti irritativi possibili cessano immediatamente con la rimozione) Efficacia (in particolare mantenimento del livello utile delle sostanze funzionali) Immagine alta tecnologia e innovazione (il prodotto proviene dall’esperienza farmaceutica e quindi da un settore di avanguardia nella ricerca e nella tecnologia non può che presentare questo aspetto di immagine) Novità ed esclusività (oggi sono ancora poche le linee di prodotti che hanno questa proposta e anche per il futuro, viste le dimensioni dei lotti di produzione, sarà comunque sempre un prodotto che solo chi ha dimensioni commerciali potrà gestire e mettere sul mercato. Il ridotto numero di fornitori contribuirà poi certo a limitare la possibilità di replica di prodotti esclusivi contribuendo a mantenere questo tipo di immagine esclusiva appannaggio di poche case) II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

In generale si può riassumere L’assorbimento percutaneo è governato dai principi di diffusione passiva Lo strato corneo (SC) è la vera membrana che regola l’assorbimento Lo strato corneo funge da “riserva”; di ciò va tenuto conto in specifiche situazioni di applicazione L’area di applicazione può o meno essere importante 7 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

In generale si può riassumere Il flusso di assorbimento aumenta con l’aumentare della solublità e mobilità della sostanza nello SC Con pesi molecolari inferiori a 5000 daltons sono importanti i coefficienti di partizione, per pesi superiori l’assorbimento è più complesso o difficile Lo sostanze che penetrano rapidamente attraversano lo strato corneo direttamente 7 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

7 DA RICORDARE QUINDI CHE: L’epidermide è un ottimo sistema di protezione e barriera, ma non va considerata come una pellicola completamente impermeabile. Le sostanze applicate o che sono in contatto in vario modo e misura possono penetrare e svolgere effetti locali e sistemici di varia importanza Di questo aspetto si deve tener conto valutando effetti tossici e applicativi per ottenere la miglior protezione o la migliore efficacia 7 II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

I patch - le tipologie I Semisolido II Serbatoio liquido sigillo esterno III Adesivo periferico IVa A matrice solida Mod. da Zatz - Skin permeation, ed Allured Pub. IL -USA 1993, IVb A matrice solida con strato di attivi Dal punto di vista tecnico il cerotto può essere classificato in vari modi, una possibile suddivisione è quella in base alle sue caratteristiche costruttive. In tutti gli schemi proposti non è raffigurato il liner di protezione che viene rimosso e gettato all’atto dell’impiego ed è costituito da un supporto trattato in modo da staccarsi agevolmente dallo strato adesivo. Il Tipo I semisolido in realtà non è altro che l’applicazione di una pasta o di una maschera che permangono in strato sottile sull’epidermide e che sono, il alcuni casi supportate con un film di occlusione. Il tipo II è un patch costituito da un serbatoio con gli attivi, un film di supporto esterno ed uno di rilascio interno il tutto reso poi adesivo. Il tipo III è una variante perfezionata dove gli attivi sono posizionati in centro al patch e lo strato adesivo percorre il perimetro del prodotto, il concetto dei cerotti medicati per le piccole ferite. Il tipo IV a è definito solido poiché tutti gli ingredienti sono in forma solida, gli attivi sono direttamente miscelati con l’adesivo e il prodotto consiste in realtà di soli due strati, il supporto e la matrice adesivo-attivi Il tipo IV b e c sono due varianti del medesimo concetto con l’aggiunta di un’ulteriore strato di attivi nel primo e con l’inserimento di una membrana e di un altro strato nel secondo. Tutte le varianti sono realizzate con lo scopo di controllare il grado ed il tempo di rilascio. IVc A matrice solida con strato di attivi e membrana II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

La struttura di un patch adesivo Supporto (film plastico) Il sistema più utile in cosmetica è sicuramente il tipo IVa costiruito da due soli strati il supporto e la matrice adesivo-attivi. vediamo una fotografia in sezione al microscopio elettronico di un patch, si notano chiaramente i due strati, in questo caso si tratta di un adesivo polimerico con una struttura molto omogenea e un film sintetico. La relativa semplicità produttiva e la buona stabilità del sistema sono due tra i motivi per la scelta di questo sistema, va infatti osservato che il controllo del rilascio in questi casi è un elemento meno cruciale rispetto al prodotto per uso medicinale. II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

I componenti di un patch Sistema adesivo deve essere identificato tra quelli previsti per uso medicale Sostanze funzionali da scegliere tra quelle consentite per l’uso previsto e compatibili con il sistema adesivo, con profilo tossicologico adeguato Materiale di supporto deve garantire una adeguata stabilità, possedere requisiti di permeabilità noti e disporre di certificazioni coerenti con l’impiego previsto - in questa area diventano molto importanti vari tipi di tessuto e tessuto non tessuto in sostituzione dei film plastici Liner di protezione deve garantire un’assenza di cessione di sostanze verso il sistema adesivo e una protezione corretta del prodotto fino all’applicazione Il patch è costituito da alcuni componenti base che sono: Sistema adesivo deve essere identificato tra quelli previsti per uso medicale, vi è un grande varietà disponibile di adesivi, ma non tutte le aziende e non tutti sono stati certificati per uso farmaceutico Sostanze funzionali da scegliere tra quelle consentite per uso cosmetico e compatibili con il sistema adesivo, con profilo tossicologico adeguato, comunque con un occhio di riguardo alla tossicità interna dei costituenti. Materiale di supporto deve garantire una adeguata stabilità, possedere requisiti di permeabilità noti e disporre di certificazioni coerenti con l’impiego previsto, in particolare l’origine dei materiali deve essere una fonte non da riciclo di materie plastiche o similari Liner di protezione deve garantire un’assenza di cessione di sostanze verso il sistema adesivo e una protezione corretta del prodotto fino all’applicazione, punti non cruciali in fase di utilizzo, ma molto importanti in fase di conservazione del prodotto prima dell’impiego II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Aspetti legislativi II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002 COME INQUADRARE DA QUESTO PUNTO DI VISTA I SISTEMI TRANSDERMICI E, PER ESTENSIONE, ANCHE I TESSUTI IN GRADO DI SVOLGERE UN FUNZIONE BENFICA TRAMITE LA CESSIONE DI SOSTANZE? CI SONO PIU’ ALTERNATIVE: COSMETICI Art 1. 1. Per prodotti cosmetici si intendono le sostanze o le preparazioni destinate ad essere applicate sulle superfici esterne del corpo umano (epidermide, ..omissis..) oppure sui denti e sulle mucose della bocca allo scopo, esclusivamente o prevalentemente, di pulirli, profumarli, modificarne l’aspetto e/o correggere gli odori corporei e/o mantenerli in buon stato. 2. I prodotti cosmetici non hanno finalità terapeutiche e non possono vantare attività terapeutica. .. Omissis.. MEDICINALI Art 1. 1. ...è da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane o animali, nonché ogni sostanza o composizione da somministrare all'uomo allo scopo di stabilire una diagnosi medica o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell'uomo o dell'animale. 2. Per sostanza si intende qualsiasi materia di origine umana o animale o vegetale, o di origine chimica, sia naturale che di trasformazione o di sintesi. ..omissis.. MEDICAL DEVICE - BIOCIDI Costituiscono altre due possibilità di inquadrare i sistemi in grado di cedere sostanze verso l’epidermide, la loro definizione è più complessa poiché sono previste più sottocategorie. Veniamo agli aspetti legislativi. Sono una delle parti più difficili e non ancora pienamente chiarite. Leggiamo dapprima un attimo gli articoli uno delle due leggi interessanti il nostro caso: quella sui cosmetici e quella sui medicinali. E’ nelle due definizioni che va ricercata la piena giustificazione all’impiego cosmetico dei cerotti con ingredienti funzionali, in effetti le due legislazioni si riferiscono precisamente alla destinazione d’uso (cosmetico) e alla presentazione per l’uso (medicinali) di quanto si utilizza. Non viene fatta specifica distinzione relativa alla forma con cui le sostanze, preparazioni o composizioni sono applicate. (esiste sì l’allegato I , ma è un allegato che dimostra molti limiti ed è in partenza dichiarato indicativo) Nel caso del cerotto è evidente l’applicazione esterna, può essere più o meno conclamato ed evidente lo scopo, mentre si apre poi tutto un campo speculativo riguardo all’assorbimento delle sostanze funzionali. Non intendo approfondire un argomento certo ricco di spunti e di occasioni di dibattito e discussione, mi limiterei a due osservazioni: la prima è che una delle maggiori difficoltà nello sviluppo di sistemi transdermici medicinali è quello di ottenere l’assorbimento delle molecole la seconda che esistono svariati esempi di creme e shampoo con principi attivi funzionali che sono assorbiti chiaramente con modi e quantità dimostrate. La combinazione delle due osservazioni può far concludere che il cerotto cosmetico non va considerato diversamente da altre forme per il fatto che si tratta di una derivazione da un tipico impiego farmaceutico. II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Alcune linee guida Il patch o il sistema di applicazione e cessione deve avere una chiara indicazione della funzione (benessere/cosmetica/farmaceutica) e rispondere ai requisiti legislativi richiesti per la categoria scelta Deve dare indicazioni coerenti con l’impiego previsto e vantare azioni di tipo terapeutico solo ove autorizzate” Sostanze funzionali coerenti con l’indicazione data Supporto tecnico e test adeguati per garantire la sicurezza del consumatore (dossier) In base all’esame delle norme è comunque possibile dare alcune indicazioni a chi sviluppa sistemi di questo tipo per avere almeno alcune certezze in merito. Il cerotto deve avere una chiara indicazione cosmetica (quasi ovvia come considerazione) Non deve essere indicato come “transdermico” (termine che presuppone una certezza di assorbimento e quindi la necessità di dimostrare l’assenza di effetti sistemici e di modifica di funzioni fisiologiche) Indicazione d’uso per periodi di tempo limitati (max 12 h) (per mantenere comunque una netta distinzione con i medicinali e per mantenere gli effetti limitati all’arco di applicazione temporale) Dimensioni coerenti con l’impiego previsto (è evidente che l’effetto deve essere nell’ambito dell’area di applicazione, sarebbe poco sostenibile un effetto esterno sull’epidermide con un patch di ridotte dimensioni che agisce in un distretto distante da quello di applicazione) Sostanze funzionali coerenti con l’indicazione data (anche questa osservazione può essere quasi ovvia, ma va comunque sottolineata) Supporto tecnico e test adeguati per il dossier europeo (molto importante poiché siamo in presenza di una forma innovativa e il fascicolo informazioni deve essere parte indispensabile di un prodotto) II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002

Lo sviluppo del mercato Sistemi complessi e interagenti plurifunzione Materiali per usi specifici Capi di abbigliamento con funzioni cosmetiche o farmaceutiche Un esempio è Cosmetic touch-up® costituito da coppe reggiseno con tessuto speciale e interno altamente traspirante Il capo è abbinato ad un sistema transdermico contenente sostanze cosmetiche e in grado di fornire la funzione meccanica per l’applicazione e il sostegno combinata ad una contemporanea azione di trattamento e preventiva per la pelle del seno Il mercato dei patch cosmetici è nato in Giappone dove la Kao ha sviluppato e lanciato Biorè, un cerotto per la rimozione di punti neri. Il prodotto è poi sbarcato negli Stati Uniti dove ha registrato un successo straordinario (12 milioni di pezzi nel ‘97 per 80 milioni di $, vendite della linea Biorè per 136 milioni di $ nel 1998). La Kao è stata seguita da altre società giapponesi (Kanebo) e americane e, a seguire, dalla Lavifarm (soc Greco/americana). In Europa il mercato è stato iniziato nel 1990 da Carita in Francia con un prodotto contorno occhi. L’impatto significativo è stato quello dei prodotti Normaderm Patch express per il trattametno dell’acne e la joint venture con Beirsdorf per Biorè divenuto Nivea, venduto in Europa in 24 paesi. Uno studio delal societè Euromonitor riporta una crescita dell’803% nel 1998 per un valore di circa 20 milioni di Euro (circa 40 miliardi lire) Il mercato sudamericano, pur interessante e interessato, soffre del notevole protezionismo. II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002