Raffaele Pezzilli Dipartimento di Medicina Interna Antibioticoterapia nella Pancreatite Acuta Necrotico-Emorragica Raffaele Pezzilli Dipartimento di Medicina Interna Ospedale Sant’Orsola-Malpighi Bologna BMS-232632 Pitch_B2.ppt 3/27/2017 7:30:42 AM

Raddoppia il tasso di mortalità Significato Clinico della Necrosi Infetta in Corso di Pancreatite Acuta Severa Aumenta la morbilità Raddoppia il tasso di mortalità

Prevenzione della infezione della necrosi Obiettivi Clinici Prevenzione della infezione della necrosi Diagnosi precoce della necrosi infetta Trattamento mirato della necrosi infetta

Trattamento Antibiotico Precoce Farmaci attivi contro la flora patogena Farmaci in grado di penetrare nel tessuto pancreatico Farmaci testati e dimostratisi efficaci in studi clinici prospettici

Microorganismi Isolati dalla Necrosi Pancreatica Gram-negativi aerobi 84.5% (E. coli, Enterobacter SP, Pseudomonas SP, Proteus SP) Gram-positivi aerobi 21.0% (Streptococcus F, Staphylococcus aureus) Gram-negativi anaerobi 9.1% (Bacterioides SP, Fusobacterium SP) Gram-positivi anaerobi 4.5% (Clostridium, Peptostreptoccus) Altri 6.0% (Mycobacterium tubercolosis, Candida albicans) Beger, Gastroenterology 1986 Pederzoli P, Surg Gynecol Obstet 1993

Antibiotics Penetration into Pancreatic Tissue   Poor penetration Varying degrees Good penetration Aminoglycosides Cefoxitin Clindamycin Ampicillin Ceftazidime Fluoroquinolone Cephalosporins Chloramphenicol Imipenem Moxalactam Clotrimoxazole Metronidazole Tetracyclines Streptomycin Mezlocillin

Clinical Trials Patients Treatment Infection rate (%) Control Case Mortality (%) Pederzoli 74 Imipenem 30 12 12 7 Luiten 102 Selective digestive decontaminations+i.v. cefotaxime 38 18 35 22 Sainio 60 Cefuroxime 40 30 23 3 Delcenserie 23 Ceftazidime, amikacine, metronidazole 58 0 25 9 Schwarz 26 Ofloxacin, metronidazole 53 61 15 0 Bassi Pefloxacin versus Imipenem 34 10 24 10 Author

Meta-analysis of Randomized Control Trials Absolute Risk Reduction±95%CI Pancreatic infection Sepsis Mortality Pederzoli Sainio Schwarz POOLED -60 -40 -20 20 40 60 Sharma & Howden, Pancreas 2001

Switch to “Open” treatment: infection, sepsis and MOF Prophylactic Antibiotic Treatment in Patients with Predicted Severe Pancreatitis: A Placebo Controlled Double Blind Trial Ciprofloxacin (400mg x 2/day)+Metronodazole (500mg x 2/day) (AB) vs. Placebo (P) Switch to “Open” treatment: infection, sepsis and MOF 114 pts with CRP >150mg/L and/or necrosis at CT; 58 with AB and 56 with P Pancreatic necrosis 41/58 (AB) and 35/56 (P) Isenman R. et al. Gastroenterology 2004;126:997-1004

Microbiological Findings in Infected Necrosis Prophylactic Antibiotic Treatment in Patients with Predicted Severe Pancreatitis: A Placebo Controlled Double Blind Trial Microbiological Findings in Infected Necrosis Staphylococcus epidermidis Enterococci Staphylococcus aureus Escherichia coli Enterobacter Lactobacillus spp. Candida albicans Candida glabrata/tropicalis Cip/Met 2 1 3 Placebo 3 1 Isenman R. et al. Gastroenterology 2004;126:997-1004

5% mortality rate in AB patients vs 7% in P (n.s.) Prophylactic Antibiotic Treatment in Patients with Predicted Severe Pancreatitis: A Placebo Controlled Double Blind Trial 12% of AB patients developed infected necrosis vs 9% in P (p=0.585) (aspected: 40% vs. 20%) 5% mortality rate in AB patients vs 7% in P (n.s.) In 76 patients with NP no differences (also in pts with > 30% [24 only!]) CROSS OVER RATE: 28% of the AB patients require switch open treatment vs 46% of P patients (p<0.05) Isenman R. et al. Gastroenterology 2004;126:997-1004

La necrosi è stata confermata solo in 76/114 pazienti Discussion on prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe pancreatitis: a placebo controlled double blind trial La necrosi è stata confermata solo in 76/114 pazienti La necrosi è stata valutata con criteri TAC solo in 58 pazienti (criterio predittivo di necrosi PCR>150) 5 isolamenti di germi contaminanti cutanei Non è stato riportato quando si verifica la complicanza infezione e come viene determinata (FNA o chirurgia) Il 28% dei AB e il 46% dei P ha ricevuto un open treatment Il solo risultato significativo è la frequenza di pazienti che sono stati allocati dal gruppo Placebo all’ open treatment I risultati suggeriscono non solo la necessità ma la inevitabilità di un trattamento antibiotico precoce nella pancreatite acuta grave Bassi C & Falconi M. Gastroenterology 2004

Antibiotic Prophylaxis in Acute Necrotizing Pancreatitis: Yes or No? Perché sono stati utilizzati i fluorochinolonici? Quanti pazienti hanno ricevuto una nutrizione enterale? Pezzilli R. JOP. J Pancreas (Online) 2004

Antibiotic Prophylaxis in Acute Pancreatitis Antibiotic prophylaxis reduces: Sepsis Mortality However, there are: Resistant strains Nosocomial infections Fungal infection

Fungal Infection Robbins EG, et al. Pancreatic fungal infections: a case report and review of the literature. Pancreas 1996;12:308-312 Tsiotos GG, et al. Management of necrotizing pancreatitis by repeated operative necrosectomy using a zipper technique. Am J Surg 1998;175:91-98 Grewe M, et al. Fungal infection in acute necrotizing pancreatitis. J Am Coll Surg 1999;188:408-414 Monkemuller KE, et al. Stenotrophomonas (Xanthomonas) Maltophilia infection in necrotizing pancreatitis. Int J Pancreatol 1999;25:59-63 Buchler MW, et al. Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according to the status of infection. Ann Surg 2000;232:619-626

Mortalità per Candida nella Pancreatite Acuta Grave Gotzinger P. et al. Shock 2000

Profilassi Antifungina con Basse Dosi di Fluconazolo Grewe M, Tsiotos GG, Luque de-Leon E, Sarr MG. Fungal infection in acute necrotizing pancreatitis. J Am Coll Surg 1999;188:408-414 Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al. Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high risk surgical patients. Crit Care Med 1999;27:1066-1072 Shrikhande S, Friess H, Isseneger C, et al. Fluconazole penetration into the pancreas. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2569-2571

7 (37%) developed fungal infection Fungal Infections inPatients with Severe Acute Pancreatitis and the Use of Prophylactic Therapy 46 patients with severe acute pancreatitis and infected pancreatic necrosis 7 (37%) developed fungal infection No differences in mortality between pts with and without fungal infection Early antifungal therapy (prophylactic or preemptive antifungal therapy) was administered to 18 patients, and only 3 of them developed fungal infection De Waele JJ, et al. Clin Infect Dis 2003

Progetto Informatizzato sulla Pancreatite Acuta Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas Progetto Informatizzato sulla Pancreatite Acuta Sponsor: I Fase: Settembre 1996-Giugno 2000 (37 centri) II Fase: Dicembre 2001-Novembre 2003 (57 centri)

Scientific Boards Prospective Multicentre Survey on Acute Pancreatitis in Italy (ProInf-AISP): Results on 1005 Patients G. Cavallini, L. Frulloni, C. Bassi, A. Gabbrielli, L. Castoldi, G. Costamagna, P. De Rai, V. Di Carlo, M. Falconi, R. Pezzilli, G. Uomo on behalf of the ProInf-AISP Study Group. Dig Liv Dis, 2004: 36 205–211 Prospective Multicentre Survey on Acute Pancreatitis in Italy (ProInf-AISP) G. Cavallini, L. Castoldi, P. De Rai, V. Di Carlo, L. Frulloni, A. Gabbrielli, R. Pezzilli, G. Uomo on behalf of the ProInf-AISP Study Group 1 2

Caratteristiche dei Due Studi I Fase: Valutare gli aspetti demografici, clinici, diagnostici e terapeutici della pancreatite acuta in Italia II Fase: Valutare l’approccio terapeutico, il ruolo dell’infezione e gli aspetti nutrizionali della pancreatite acuta

Pazienti Fase 1 Fase 2 Pazienti arruolati 1005 1173 Età in anni (media±DS) 59.6±20 60.2±21 Maschi 533 592 Femmine 472 581 M/F 1.13 1.02

Fase 1 Gravità (N=1005)

Antibiotici Frequenza di Utilizzo (68.3%) Fase 2 Antibioticoterapia nella Pancreatite Acuta Necrotico-Emorragica Antibiotici Frequenza di Utilizzo (68.3%) (PA Grave N=167; PA Lieve N=1006) BMS-232632 Pitch_B2.ppt 3/27/2017 7:30:42 AM

Antibioticoterapia nella Pancreatite Acuta Necrotico-Emorragica Fase 2 Antibioticoterapia nella Pancreatite Acuta Necrotico-Emorragica BMS-232632 Pitch_B2.ppt 3/27/2017 7:30:42 AM

"La Sapienza è figliola della sperienza“ Antibioticoterapia nella Pancreatite Acuta Necrotico-Emorragica "La Sapienza è figliola della sperienza“ Leonardo da Vinci