Vasculiti e Microangiopatie C.I. Di Cardiologia, Nefrologia, Pneumologia Canale A titolare: Prof. Sergio Stefoni Vasculiti e Microangiopatie Docenti di Nefrologia: Prof. S. Stefoni Prof. M.P. Scolari - Prof. G. La Manna - Dr. V. Dalmastri

Vasculiti definizione Molteplici quadri patologici a carattere sistemico e multiorgano, caratterizzati da infiammazione e danno a carico dei vasi ematici e del distretto perivascolare

Sedi di danno vascolare Grandi e medie arterie Piccole arterie Arteriole Capillari Venule

(Jennette et al . 1994; Jennette and Falk 1997) Classificazione delle vasculiti primarie e secondarie in base alla grandezza dei vasi maggiormente coinvolti (Jennette et al . 1994; Jennette and Falk 1997) Vasculiti dei grandi vasi (aorta e sue maggiori diramazioni) Arterite a cellule giganti Arterite di Takayasu Vasculiti dei vasi medi (arterie muscolarizzate di calibro intermedio) Poliarterite nodosa Malattia di Kawasaki Vasculite granulomatosa primaria del sistema nervoso centrale Vasculiti dei piccoli vasi (arteriole, capillari e venule) Vasculite ANCA-associata  - Poliangite microscopica - Granulomatosi di Wegener   - Sindrome di Churg–Strauss - Vasculite ANCA-associata indotta da farmaci Vasculite da immunocomplessi dei piccoli vasi   - Porpora di Henoch–Schönlein   - Vasculite crioglobulinemica - Vasculiti associate alle malattie del connettivo (ad es. LES, Sind. di Sjögren, Artrite Reumatoide, …) - Orticaria vasculitica ipocomplementemica - Malattia di Behçet - Sindrome di Goodpasture - Malattia da siero - Vasculite da immunocomplessi indotta da farmaci - Vasculite da immunocomplessi indotta da agenti infettivi - Vasculite paraneoplastica a piccoli vasi

Sede di attività flogistica nelle principali vasculiti Aorta Piccola arteria Arteria da media a grande Arteriola Capillare Venula Vena Vasculite cutanea leucocitoclastica Porpora di Henoch-Schönlein Vasculite crioglobulinemica Poliangite microscopica Poliarterite nodosa Malattia di Kawasaki Granulomatosi di Wegener Sindrome di Churg-Strauss Arterite a cellule giganti Arterite di Takayasu

Danno vascolare immuno-mediato

Criteri classificativi Vasculiti primitive o vasculiti sistemiche Pauci-immuni Anticorpo-specifiche Vasculiti secondarie Antigeni esogeni Antigeni autologhi

Vasculiti secondarie: antigeni e fonti di antigeni presumibilmente coinvolti nella formazione di immunocomplessi Antigeni esogeni Antigeni microbici - batterici    Streptococchi Stafilococchi Mycobacterium leprae Treponema pallidum ……………. - virali    Virus dell’epatite B e C    HIV    Citomegalovirus    Virus di Epstein–Barr    ……………. - protozoici    Plasmodi Antigeni non microbici   - Proteine eterologhe (terapie con anticorpi monoclonali o policlonali) - Allergeni - Farmaci - Antigeni tumorali (?) Antigeni autologhi Antigeni nucleari (anticorpi anti-nucleo) Immunoglobuline G (fattore reumatoide, crioglobuline)

Fattori che possono influenzare la formazione in situ o la deposizione di immunocomplessi e lo sviluppo di vasculiti Caratteristiche degli immunocomplessi Concentrazione degli immunocomplessi circolanti Dimensioni e composizione degli immunocomplessi - Rapporto tra antigeni e anticorpi - Classe/i e sottoclasse/i immunoglobuliniche Proprietà dell’antigene - Carica antigenica - Sede di produzione dell’antigene Capacità di attivare il complemento Caratteristiche del paziente Capacità di rimuovere efficamente gli immunocomplessi circolanti - Espressione ed affinità dei recettori del complemento ed Fc sulle cellule reticolendoteliali e su altre cellule - Sistema del complemento intatto Condizioni emodinamiche e fattori che influenzano la permebilità vascolare favorendo il “sequestro” dell’antigene o la deposizione degli immunocomplessi Tendenza ad esposizione cronica o intermittente ad antigeni legata ad infezioni croniche o ricorrenti o aumentata permeabilità gastrointestinale

Nome, definizione e descrizione delle caratteristiche più comuni delle vasculiti adottate nella Chapel Hill Consensus Conference sulla nomenclatura delle vasculiti sistemiche (Jennette et al . 1994) 1 Vasculiti dei grandi vasi Arterite a cellule giganti (arterite temporale) - Arterite granulomatosa dell’aorta e sue maggiori diramazioni, con maggior interessamento per le diramazioni extra-craniali della carotide - Caratteristiche: Spesso coinvolge l’arteria temporale. Di solito in pazienti con più di 50 anni spesso associata con polimialgia reumatica Arterite di Takayasu - Infiammazione granulomatosa dell’aorta e sue maggiori diramazioni - Di solito si manifesta in pazienti con più di 50 anni Vasculiti dei vasi medi Poliarterite nodosa - Infiammazione necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni senza glomerulonefrite o vasculite in arteriole, capillari o venule Malattia di Kawasaki - Arterite delle grandi, medie e piccole arterie associata con sindrome dei linfonodi mucocutanea - Caratteristiche: Spesso coinvolge le coronarie. Possibile coinvogimento dell’aorta e delle vene. Di solito si presenta nei bambini

Nome, definizione e descrizione delle caratteristiche più comuni delle vasculiti adottate nella Chapel Hill Consensus Conference sulla nomenclatura delle vasculiti sistemiche (Jennette et al . 1994) 2 Vasculiti dei piccoli vasi Granulomatosi di Wegener - Infiammazione granulomatosa del tratto respiratorio e vasculite necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni (capillari, venule, arteriole e arterie) - Caratteristiche: La glomerulonefrite necrotizzante è comune. Fortemente associata con la presenza di anticorpi citoplasmatici antineutrofili Sindrome di Churg–Strauss - Infiammazione granulomatosa caratterizzata da eosinofilia del tratto respiratorio e vasculite necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni; associata con asma ed eosinofilia - Caratteristiche: Associata con la presenza di anticorpi citoplasmatici antineutrofili Poliangiite microscopica - Vasculite necrotizzante con pochi o nessun immunodeposito che coinvolge piccoli vasi (capillari, venule o arteriole) - Caratteristiche: Arterite necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni. Si associa a glomerulonefrite necrotizzante. Frequente comparsa di capillarite polmonare. Fortemente associata con la presenza di anticorpi pAnca

Nome, definizione e descrizione delle caratteristiche più comuni delle vasculiti adottate nella Chapel Hill Consensus Conference sulla nomenclatura delle vasculiti sistemiche (Jennette et al . 1994) 3 Vasculiti dei piccoli vasi Porpora di Henoch–Schönlein - Vasculite caratterizzata prevalentemente da immunodepositi di IgA che coinvoge piccoli vasi (capillari, venule o arteriole) - Caratteristiche: Solitamente coinvolge pelle, tubo digerente e glomeruli ed è associato con artralgia o artrite Vasculite crioglobulinemica essenziale - Vasculite caratterizzata prevalentemente da immunodepositi di crioglobulineche coinvoge piccoli vasi (capillari, venule o arteriole) ed è associata con la presenza di crioglobuline nel siero - Caratteristiche: Spesso coinvolti pelle e glomeruli Angiite cutanea leucocitoclastica - Angiite cutanea leucocitoclastica isolata senza vasculite sistemica o glomerulonefrite

Vasculiti Anca-positive Anticorpi anti-antigeni citoplasmatici dei neutrofili c-ANCA: granulomatosi di Wegener pattern IF citoplasmatico anti-proteinasi 3 (Pr3) p-ANCA: Churg-Strauss, poliangite microscopica, … pattern IF perinucleare anti-mieloperossidasi (MPO)

Meccanismi immunologici delle vasculiti Anca-associate

Manifestazioni cliniche delle vasculiti Sintomi generali malessere, astenia, perdita di peso febbre Interessamento multisistemico porpora cutanea, petecchie dolori articolari Sintomi d’organo specifici insufficienza renale acuta (GN necrotizzante) insufficienza respiratoria acuta (alveolite emorragica) manifestazioni neurologiche (mononeuriti) manifestazioni gastroenteriche (colite ischemica) manifestazioni cardiologiche (sindromi coronariche)

Vasculiti dei vasi medi POLIARTERITE NODOSA si caratterizza per interessamento di arterie di medio e piccolo calibro della cute e degli organi interni, più raramente del sistema nervoso centrale e delle ossa si connota per formazione di caratteristici microaneurismi si può presentare con febbre, calo ponderale, noduli cutanei, gangrena, mialgia, artralgia, mononeuriti singole o multiple e compromissioni d’organo (renale, gastroenterica, …) ed in seguito ipertensione arteriosa ed IRA può associarsi a tumori (mixoma atriale, leucemia, linfomi, …) si diagnostica in basa a elementi clinici ed istologici (biopsia di una piccola arteria) o anche su arteriografia selettiva si tratta con corticosteroidi da associare eventualmente a ciclofosfamide. In presenza di forme virali sono utili la plasmaferesi, la vidarabina e l'interferone

POLIARTERITE NODOSA presenza di almeno 3 criteri clinici Vasculiti dei vasi medi POLIARTERITE NODOSA presenza di almeno 3 criteri clinici Perdita di peso > 4 Kg Livedo reticularis Dolore testicolare Mialgie, astenia Mono o polineuropatia PA diast > 90 mmHg IRA HBsAg/HCV Arteriografia anomala Biopsia arteriosa (PMN)

Vasculiti dei vasi medi Poliarterite nodosa Il forte ingrandimento evidenzia estesi infiltrati formati da polimorfonucleati. Il coinvolgimento vascolare è a tutta circonferenza.

PN: Livedo reticularis Vasculiti dei vasi medi PN: Livedo reticularis

PN: dilatazioni aneurismatiche all’angiografia mesenterica Vasculiti dei vasi medi PN: dilatazioni aneurismatiche all’angiografia mesenterica

Granulomatosi di Wegener Vasculiti dei piccoli vasi Granulomatosi di Wegener Sintomi generali: febbre, astenia, dolori articolari, porpora cutanea, dimagrimento Sintomi specifici Vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di medio e piccolo calibro con GN necrotizzante (crescents). Reazione infiammatoria di tipo granulomatoso con alterazioni infiammatorie nasali e orali (ulcere orali, sinusite e rinite con secrezioni nasali purulente o ematiche perforazione del setto, naso deformato a sella, stenosi subglottica) Polmone: noduli, , lesioni cavitarie, emorragia alveolare Alterazioni polmonari (infiltrati nodulari,cavitazioni, dolore toracico, tosse, emoftoe). Manifestazioni cardiovascolari, manifestazioni neurologiche Positività per cANCA /Pr3

Granulomatosi di Wegener: necrosi “geografica” Vasculiti dei piccoli vasi Granulomatosi di Wegener: necrosi “geografica”

Granulomatosi di Wegener: granulomi con cellule giganti Vasculiti dei piccoli vasi Granulomatosi di Wegener: granulomi con cellule giganti

Vasculiti dei piccoli vasi Granulomatosi di Wegener vasculite dei piccoli vasi e necrosi fibrinoide nei capillari del polmone

Vasculiti dei piccoli vasi Deformità a sella del naso e lesione del VI in granulomatosi di Wegener

Sclerite necrotizzante in Wegener Vasculiti dei piccoli vasi Sclerite necrotizzante in Wegener

Tessuto infiammatorio retro-orbitario nella Granulomatosi di Wegener Vasculiti dei piccoli vasi Tessuto infiammatorio retro-orbitario nella Granulomatosi di Wegener

Granulomatosi di Wegener noduli parenchimali multipli, alcuni escavati Vasculiti dei piccoli vasi Granulomatosi di Wegener noduli parenchimali multipli, alcuni escavati

Vasculite di Churg-Strauss Vasculiti dei piccoli vasi Vasculite di Churg-Strauss Granulomatosi allergica e vasculite di vasi di medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide, infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi. Asma, eosinofilia, mono o polineuropatia, manifestazioni polmonari, infiltrati polmonari migranti Altrirgani colpiti: seni paranasali, cute, SN periferico, cuore, reni, intestino Eosinofilia (>10%), infiltrati tissutali ricchi di eosinofili (biopsia) p-ANCA / MPO positivi nel 50 %

Vasculite di Churg-Strauss le 3 fasi della sindrome Vasculiti dei piccoli vasi Vasculite di Churg-Strauss le 3 fasi della sindrome Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che può durare mesi o anni Eosinofilia ematica e tessutale Fase vasculitica: vasculite necrotizzante di polmone, reni, cuore, cute, nervi periferici

Vasculiti dei piccoli vasi Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria

Vasculiti dei piccoli vasi Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria polmonare, con prominente infiltrazione eosinofila

Sindrome di Churg-Strauss: vasculite granulomatosa polmonare Vasculiti dei piccoli vasi Sindrome di Churg-Strauss: vasculite granulomatosa polmonare

POLIANGITE MICROSCOPICA Vasculiti dei piccoli vasi POLIANGITE MICROSCOPICA Vasculite necrotizzante sistemica dei piccoli vasi Reazione flogistica non granulomatosa Associata a GN necrotizzante (presenza di crescents) ANCA positività 75 % (pANCA / MPO) NON associata a HBsAg NON associata a ipertensione arteriosa Emorragia alveolare Presenza diffusa di Leucociti Polimorfonucleati

Vasculiti dei piccoli vasi Emorragia alveolare

TC: emorragia alveolare Vasculiti dei piccoli vasi TC: emorragia alveolare

GN rapidamente progressiva (crescents) nella poliangite microscopica Vasculiti dei piccoli vasi GN rapidamente progressiva (crescents) nella poliangite microscopica

Vasculite leucitoclastica (vasculite da ipersensibilità) Vasculiti dei piccoli vasi Vasculite leucitoclastica (vasculite da ipersensibilità) Età > 16 anni Insorgenza dopo l’assunzione di un farmaco Porpora palpabile (non scompare alla vitropressione e non è legata alla trombocitopenia) Eruzione maculo-papulare (lesioni piatte e sollevate di varia grandezza) Biopsia: PMN perivascolari

Vasculite leucitoclastica Vasculiti dei piccoli vasi Vasculite leucitoclastica Forma cutanea isolata Forma con interessamento sistemico: cuore (infarto, pericardite) occhi (cheratocongiuntivite, vasculite retinica) GI (nausea, vomito, melena, pancreatite) SN Polmone (emottisi) Rene (microematuria, proteinuria)

Vasculite leucitoclastica Vasculiti dei piccoli vasi Vasculite leucitoclastica a sx: lesioni iniziali maculari; a dx: 24-48 h dopo coalescenza delle lesioni in placche purpuriche rilevate

Vasculite leucitoclastica Vasculiti dei piccoli vasi Vasculite leucitoclastica (a) (b)

Vasculiti dei piccoli vasi Vasculite da ipersensibilità: piccolo vaso cutaneo con necrosi fibrinoide

Porpora di Henoch–Schönlein Vasculiti dei piccoli vasi Porpora di Henoch–Schönlein Vasculite dei piccoli vasi pauci-immune non trombocitopenica con coinvolgimento cuteneo, gastrointestinale, renale e più raramente dei sistemi SNC e respiratorio Colpisce soggetti con età < 20 anni, ma può manifestarsi anche nell’adulto Deposizione di immunocomplessi IgA Sono presenti Granulociti neutrofili nella parete dei piccoli vasi alla biopsia

Porpora di Henoch–Schönlein Vasculiti dei piccoli vasi Porpora di Henoch–Schönlein Cute: porpora cutanea con petecchie lievemente rilevate e palpabili prevalentemente agli arti inferiori, gambe, natiche, …) Coliche addominali: imputabilia vasculite locale con sangue occulto normalmente, ma anche melena ed ematemesi fino ad intussescezione ileale (2-3%) nei casi più gravi Nefrite: IRA oligo-anurica progressiva con esordio caratterizzato da ematuria spesso macroscopica e proteinuria Artriti: coinvolgenti le grosse articolazioni (anche, ginocchia, …)

Classificazione delle lesioni della nefrite di Henoch–Schönlein secondo Emancipator (1998) Classe I Lesioni glomerulari minime ed assenza di crescents Classe II Assenza di crescents IIa: proliferazione mesangiale pura IIb: Proliferazione endocapillare focale e segmentale IIc: Proliferazione endocapillare diffusa Classe III Presenza di proliferazione cellulare extra-capillari in <50% dei glomeruli IIIa: In associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale IIIb: Con proliferazione endocapillare diffusa Classe IV Intensa proliferazione extra-capillare in 50-75% dei glomeruli IVa: in associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale IVb: con proliferazione endocapillare diffusa Classe V Proliferazione extra-capillare in >75% dei glomeruli Va: in associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale Vb: con proliferazione endocapillare diffusa Classe VI Glomerulonefrite pseudo-membranoproliferativa

Porpora di Henoch–Schönlein

Porpora di Henoch–Schönlein (b)

Porpora di Henoch–Schönlein (b)

Regimi terapeutici secondo il National Institute of Health (NIH) Induzione Prednisolone 1 mg/kg al giorno Ciclofosfamide 2 mg/kg al giorno Malattia fulminante 4-5 mg/kg al giorno Terapia di mantenimento dose gradualmente ridotta a giorni alterni dose iniziale mantenuta fino alla remissione > 1 anno

Le microangiopatie Quadri patologici a carattere sistemico, caratterizzati da flogosi endoteliale con anemia e piastrinopenia da consumo ed insufficienza multiorgano

Le microangioaptie Sindrome emolitico-uremica (SEU) Porpora trombotica trombocitopenica (TPP) Con SEU si indicano preferibilmente le forme adolescenziali e con TPP i casi dell’età adulta con sintomi principalmente renali e neurologici

PTT/SEU: clinica TRIADE Anemia emolitica microangiopatica (Coombs negativo) Trombocitopenia Insufficienza Renale Acuta

SEU/TPP: cause In relazione con alcuni fattori ambientali: Tossine batteriche, specie di Escherichia Coli Assunzione di farmaci, in particolare estroprogestinici Diversi casi di familiarità con possibile base genica ………….

SEU/TPP: meccanismi fisiopatogenetici Inadeguata proteolisi dei multimeri del vWF Inattività dell’enzima vWF-metalloproteasi da: - deficit enzimatico - anticorpi anti-vWF Aggregazioni piastriniche responsabili della caratteristica sintomatologia ischemica arteriolare

SEU/TPP: azione dell’enzima vWF-metalloproteasi Mancata inibizione del legame tra: - la glicoproteina di membrana piastrinica e il complesso Ib/IX/V - la glicoproteina di membrana piastrinica e il complesso IIb/IIIa receptor

PTT/SEU: Patofisiologia

SEU/TPP: sequenza di eventi Presenza di un fattore ambientale potenzialmente tossico per l’endotelio Innesco di trombosi intravascolare con formazione di C3bBb-convertasi e deposizione di complemento nei vasi capillari Non attività del fattore H non in gradi di limitare il processo patologico inibendo la formazione della C3bBb-convertasi Trasformazione in processi sistemico per la assenza di “freni”

Schistocitosi in corso di porpora trombotica

Trattamento e terapie Plasmaferesi Plasma fresco Trattamenti sostititivi artificiali (bambino) Antiaggreganti piastrinici, prostaciclina (?)