Definition of Gastroesophageal Reflux Disease “The term Gastro-Esophageal Reflux Disease (GERD) should be used to include all individuals who are exposed to the risk of physical complications from gastroesophageal reflux, or who experience clinically significant impairment of health related well being (quality of life) due to reflux related symptoms, after adequate reassurance of the benign nature of their symptoms” The Genval Workshop Report – Gut 1999;44:S1-16

MRGE: ampio spettro di manifestazioni cliniche NERD SINTOMI EXTRAESOFAGEI ERD ESOFAGO DI BARRETT ESOFAGO IPERSENSIBILE

MRGE: classificazione Erosive Reflux Disease  erosioni Non Erosive Reflux Disease  non lesioni Esofago ipersensibile Sintomi pHmetria patologica Esofagite E.R.D. 40% N.E.R.D. 35% Esofago ipersensibile 25%

MRGE: sintomi tipici PIROSI RIGURGITO ACIDO Sensibilità 30-60% Specificità 85-90%

MRGE: sintomi ESOFAGEI ATIPICI EXTRAESOFAGEI Disfagia ORL Odinofagia Dolore toracico non cardiaco EXTRAESOFAGEI ORL Polmonari

MRGE: fisiopatologia FLUSSO REFLUSSO Anomalie del LES Anomalie della motilità gastrica Diminuita secrezione salivare, ecc dell’acidità gastrica Reflusso biliare della pressione intragastrica, ecc.

MRGE: fisiopatologia Un’aumentata frequenza di rilassamenti transitori del LES è il meccanismo patogenetico più accreditato Questo meccanismo aumenta in presenza di ernia jatale Kahrilas PJ, Gastroenterology 2000

The Burden of Digestive Diseases in the United States GERD The third most prevalent GI disorder, in year 1998: 19 million The GI disease with highest total direct and indirect costs, in year 2000: $ 10 billion Total deaths related, in year 1998: 1500 Sandler RS et al.Gastroenterology 2002;122:1500-1

GERD – a spectrum of disease… SEVERE MILD Non-Erosive Reflux Disease (NERD) Erosive Esophagitis (ERD) Stricture Ulceration Barrett’s Esophagus Adenocarcinoma

…or should we adopt a new conceptual framework? Barrett’s Esophagus Non-erosive Reflux Disease Erosive Esophagitis Atypical and Extra-esophageal Manifestations Stricture Ulcer GI Bleeding Adenocarcinoma of the esophagus Fass R and Ofman JJ. Am J Gastroenterol 2002;97:1901-9

Global variation in the prevalence of GERD (at least weekly heartburn and/or acid regurgitation) Dent J et al. Gut 2005;54:710-7

Changing prevalence of GERD with changing time Population-based Studies in Singapore Author 1994 2000 Ho KY 1.6% 9.9% Lim SL 5.5% 10.5% Ho KY et al. J Gastroenterol Hepatol 2001;16(Suppl):A132 Lim SL et al. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:995-1001

GERD and Genetic factors Twin type Total pairs Pairwise concordance rate Casewise concordance rate Monozygotic 928 27% * (95% CI: 22-32) 42 %° (95% CI: 36-49) Dizygotic 1032 15% * (95% CI: 11-19) 26 %° (95% CI: 21-32) * p=0.001 ° p<0.001 Mohammed I et al. Gut 2003;52:1085-9 About 31% of the liability to GERD is caused by genetic influences Cameron AJ et al. Gastroenterology 2002;122:55-9

Risk Factors Gender Age Body Mass Index (BMI) Hiatal Hernia Cigarette smoking Coffee Alcohol consumption Drugs intake Helicobacter pylori

GERD and Gender GERD Male Female NERD * 1.0 0.7 ERD ° 1.59 OR (95% CI) (0.5-1.1) ERD ° 1.59 (1.38-1.83) * Locke GR III et al. Am J Med 1999;106:642-9 ° Labenz J et al. Am J Gastroenterol 2004;99:1652-6

GERD and Age (11.945 patients) severe heartburn severe esophagitis Johnson DA and Fennerty BM. Gastroenterology 2004;126:660-4

GERD and BMI OR 95% CI p-Value BMI 25-30 (vs <25) 1.79 0.97-3.0 0.06 BMI>30 (vs<25) 2.44 1.27-4.47 0.007 El Serag HB et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1243-50

Ernia hiatale

ERD and Hiatus Hernia Frequency of HH (%) Reference Country No patients Patients with esophagitis Patients without esophagitis * Kang and Ho UK/Singapore 383 64 6 Yeom et al. Korea 1010 32 3 Kang et al. Singapore 11943 13 2 Stein-Larson et al. Norway 1224 68 11 Berstad et al. 670 63 8 Wright et al. USA 293 84 Cronstedt et al. Sweden 1000 72 9 * Statistically significant

Tobacco smoking and GERD Years of daily smoking OR 95% CI <1 1.0 Reference 1-5 1.2 0.9-1.6 6-10 1.5 1.2-1.8 10-20 1.7 1.5-1.9 >20 Nilsson M et al. Gut 2004;53:1730-35

Alcohol and Coffee use and GERD Alcohol use Drinks/week OR 95% CI None 1.0 - 1-2 0.6-1.6 3-6 1.3 0.8-2.1 7 or more 1.9 1.1-3.3 Coffee use No Yes 0.9 0.6-1.4 Locke RG III et al. Am J Med 1999;106:642-9

Drugs and GERD Drugs OR (95% CI) Aspirin* 0.8 (0.4-1.7) NSAIDs* 0.9 (0.5-1.6) Nitrates° 1.5 (1.1-2.0) Oral Steroids° 1.3 (1.1-1.5) Anticholinergic drug° Hormone Therapy # 1.3 (0.9-1.8) *Locke GR III et al. Am J Med 1999;106:642-9 ° Ruigomez A et al. APT 2004;20:751-60 #Nilsson M et al. JAMA 2003;290:66-72

H.pylori and GERD: a negative association Raghunath A et al. BMJ 2003;326:737-44

Variables associated with GERD in H.pylori-positive patients Covariate OR 95% CI P Corpus gastritis 0.72 0.55-0.95 0.02 cagA-positive status 0.35 0.17-0.58 0.002 IL1B-31 polymorphic genotypes 0.63 0.38-0.99 0.05 IL1RN polymorphic genotypes 0.53 0.29-0.92 0.004 Queiroz DMM et al. Gastroenterology 2004;127:73-9

H.pylori Eradication and de novo Reflux Esophagitis Author (year) Subjects (n. pts) Follow-up Incidence of de novo RE Labenz (1997) DU (460) 3 years Increased Fallone (2000) DU (98) 1 year Murai (2000) PU,RE,NUD (451) >6 months Not Increased Hamada (2000) DU,GU,GDU,gastritis (572) Befrits (2000) DU (165) 30 months Kim (2001) DU, GU (187) > 6 months Laheij (2002) Corpus gastritis (195) 3 months Ott (2005) Dyspepsia (157) 12 months DU:duodenal ulcer;GU:gastric ulcer;PU:peptic ulcer; GDU:gastroduodenal ulcer; NUD:nonulcer dyspepsia;RE:reflux esophagitis

NERD (=sintomi tipici endoscopia neg.) MRGE Stenosi/Barrett Gastroenterologo AdenoK Sintomi atipici MMG NERD (=sintomi tipici endoscopia neg.) Esofagite La popolazione dei pazienti con MRGE è varia e rappresentabile come un iceberg; la parte sommersa (invisibile per il Medico) è costituita dalla popolazione con sintomi lievi, che si tratta con farmaci autoprescritti dal soggetto. È molto vasta, presumibilmente almeno un 10% della popolazione infatti soffre di reflusso occasionale (circa 1-2 volte al mese) e non si reputa malata. Sopra la linea di galleggiamento (cioè visibili per il medico di Medicina generale ) i pazienti con sintomi e con o senza lesioni (questi ultimi definiti come NERD o NonErosive Reflux Disease rappresentano il 50-70%). Infine, i pazienti con complicanze (stenosi, Barrett o adenoacrcinoma) e con sintomi atipici, che richiedono in genere l’intervento Specialistico. Sintomi lievi Automedicazione 10% popolazione

Valutazione endoscopica della severità della esofagite erosiva La valutazione della estensione radiale delle lesioni è più affidabile e pertanto è stata adottata come principale criterio di severità La valutazione della lunghezza delle erosioni non è affidabile se queste sono più lunghe di pochi mm sull’asse longitudinale esofageo 1 cm Lundell et al Gut 45:172-180 (1999)

Valutazione endoscopica della severità della esofagite erosiva Le pliche mucose rappresentano i migliori punti di repere endoscopici per la determinazione dell’estensione radiale delle lesioni. Le pliche si osservano meglio dopo insufflazione solo parziale dell’esofago Lundell et al Gut 45:172-180 (1999)

Definizione di lesione mucosa “Un area di disepitelizzazione o eritema con una netta linea di demarcazione dalla mucosa normale adiacente”.

La classificazione di Los Angeles è stata ideata unicamente per definire la gravità dell’ esofagite Pertanto l’unico criterio logico è la stima dell’estensione delle lesioni mucose Le complicanze dell’esofagite come la presenza di stenosi e l’esofago di Barrett non sono misure affidabili della gravità dell’esofagite, e pertanto non dovrebbero essere usate nel formulare un giudizio relativo.

Approccio definitivo all’attribuzione di un grado di severità all’esofagite da reflusso Fare affidamento principalmente sulla estensione radiale dell’esofagite stessa, utilizzando le pliche mucose come repere endoscopico. I due gradi minori si caratterizzano per: lesioni mucose che non si estendono a ponte tra due o più pliche ulteriore differenziazione in funzione dell’estensione assiale I due gradi più severi sono definiti da: lesioni mucose che si estendono a ponte tra due o più pliche ulteriore differenziazione in funzione dell’estensione radiale

Classificazione di Los Angeles dell’esofagite da reflusso Grado A: Una o più lesioni mucose di lunghezza inferiore ai 5 mm, che non si estendono a ponte tra due o più pliche mucose Lundell et al 1999

Classificazione di Los Angeles dell’esofagite da reflusso Grado B: Una o più lesioni mucose di lunghezza superiore ai 5 mm, che non si estendono a ponte tra due o più pliche mucose Lundell et al 1999

Classificazione di Los Angeles dell’esofagite da reflusso Grado C: Una o più lesioni mucose che si estendono a ponte tra due o più pliche mucose coinvolgendo non più del 75% della circonferenza Lundell et al 1999

Classificazione di Los Angeles dell’esofagite da reflusso Grado D: Una o più lesioni mucose che si estendono a ponte tra due o più pliche mucose coinvolgendo più del 75% della circonferenza Lundell et al 1999

MRGE: complicanze ESOFAGO DI BARRETT

“Cos’è L’esofago Di Barrett?” L’esofago di Barrett è il cambiamento della mucosa esofagea in senso metaplastico,per una qualsiasi estensione. Questo cambiamento deve essere riconosciuto endoscopicamente ma è inoltre necessaria la conferma istologica per la presenza di metaplasia intestinale. Con questa slide vediamo la definizione della conmdizione ed introduciamo il concetto che la diagnosi è endoscopica ed istologica. Ma qual è la rilevanza di questa condizione? ACG Practice Guidelines, Am J Gastroenterol 2002; 97: 1888-1895

Riconoscimento endoscopico dell’esofago di Barrett Problemi di terminologia Riconoscimento degli elementi diagnostici endoscopici Caratteristiche essenziali di una nuova classificazione Messa alla prova dei nuovi criteri

Riconoscimento endoscopico dell’esofago di Barrett ricoperto di mucosa colonnare

Il principale repere endoscopico della giunzione gastroesofagea: la sommità delle pliche mucose gastriche. Sommità della plica Sommità della plica

I criteri endoscopici C & M di Praga per l’esofago di Barrett Distanza in cm dalla giunzione esofago- gastrica 16 14 12 10 8 6 4 2 M = massima estensione longitudinale C = estensione circonferenziale Identificare correttamente la giunzione esofago-gastrica Riconoscere un’ernia iatale

Grading endoscopico dell’esofago di Barrett I criteri C & M di Praga Pratici e facili da usare Basati sulla massima estensione longitudinale e circonferenziale Per un paziente con 2 cm di estensione circonferenziale sormontata da una lingula di 3 cm : C2M5

M5 C2

MRGE: complicanze ADENOCARCINOMA

Tendenze Nella Prevalenza Di Cancro Esofageo E Gastrico Dal 1974 al 1994 Se osserviamo le tendenze epidemiologiche oncologiche nel distretto superiore dell’apparato digerente, osserviamo l’impressionante aumento dei Ca del cardias e dell’adenocarcinoma esofageo a scapito del Ca Spinocellulare esofageo. Questo è stato collegato con una incidenza maggiore di questi due tumori nei molti pazienti che diagmnostichiamo avere un Barrett. Devesa, Cancer 1998

Shaheen N et al. JAMA 2002; 287(15):1972-1981 ASSOCIATION BETWEEN GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE SYMPTOMS AND ESOPHAGEAL ADENOCARCINOMA IN CASE-CONTROL STUDIES Study Author Duration of Symptoms O.R. Frequency of symptoms O.R. None 1.0 None 1.0 < 12 y 7.5 1 Time/wk 5.1 Lagergren et al. 1999 5.2 2-3 Times/wk 6.3 12-20 y > 3 Times/wk 16.7 > 20 y 16.4 Chow et al. 1995 1.0 NR NR None 1.2 NR NR 1-5 y 2.5 NR NR > 5 y None 1.0 None 1.0 Farrow et al. 2000 1-2 Times/y < 10 y 1.6 0.5 10-20 y 2.7 3-12 Times/y 1.2 2.3 13-104 Times/y 2.0 21-30 y 2.7 105-364 Times/y 3.4 > 30 y >365 Times/y 5.5 Shaheen N et al. JAMA 2002; 287(15):1972-1981

Gruppi ad alto rischio di sviluppo di esofago di Barrett Maschi bianchi Età maggiore di 50 aa Sintomi cronici di reflusso G-E da almeno 5 aa Non rispondono bene alla terapia con IPP Presentano un sintomo d’allarme: disfagia, calo ponderale inspiegato, anemia) Stare attenti soprattutto a questi soggetti, esposti a maggior rischio.

Shaeen, Gastroenterology 2000 Stima Del Rischio Di Sviluppo Di Cancro in Esofago Di Barrett in Funzione Della Dimensione Dello Studio Nei primi studi pubblicati , con piccoli numeri ( parte bassa del grafico) , probabilmente il rischio è stato sovrastimato, tanto che salendo il numero di pazienti coinvolti ( salendo sull’asse Y) si osserva una riduzione del rischio stimato. Shaeen, Gastroenterology 2000

Stadio pTNM in pazienti operati per Ca esofageo in esofago di Barrett L’effetto della sorveglianza è che ( cerchio giallo) gli stadi 0 ed I si osservano di più, e che non si arriva alla diagnosi in stadio III e IV (cerchio rosso). Questo permette una sopravvivenza migliore. (van Sandick JW, Gut 1998; 43:216-222)

Pooled Data from Morales, Arch Inter Med 1999; 159: 1411-1416 PROSPECTIVE DEVELOPMENT OF ESOPHAGEAL ADENOCARCINOMA BASED ON GRADE OF DYSPLASIA No. (%) of Patients with Cancer Grade of Dysplasia No. of Patients Lenght of Follow-up (yrs) None 150 5 (3) 3.6-10 Low grade 45 8 (18) 1.5-4.3 High grade 115 32 (28) 0.2-9.5 Pooled Data from Morales, Arch Inter Med 1999; 159: 1411-1416

Sorveglianza endoscopica regolare per esofago di Barrett trattare aggressivamente la malattia da reflusso prima della sorveglianza eseguire biopsie su 4 quadranti ogni 2 cm di estensione longitudinale della metaplasia biopsiare ogni zona macroscopicamente anomala eseguire il controllo successivo in funzione del grado di displasia Cosa fare in studio per seguire questi pazienti? Cosa fare in sala endoscopica? ACG Practice Guidelines, Am J Gastroenterol 1998

Algoritmo diagnostico per la sorveglianza in esofago di Barrett No displasia Displasia a basso grado Displasia ad alto grado Conferma da parte di un secondo patologo Sorveglianza ogni 3 anni Sorveglianza a 6 e 12 mesi Nuova EGDS a 3-6 mesi se paziente anziano Terapia ablativa endoscopica (solo in ambito sperimentale) Esofagectomia Persiste displasia a basso grado Non più evidenza di displasia Sorveglianza ogni 2-3 anni Sorveglianza ogni 12 mesi ACG Practice Guidelines, Am J Gastroenterol 2002; 97: 1888-1895