Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Luigi Bolondi Professore Ordinario di Medicina Interna Alma Mater Studiorum-Università di Bologna Direttore Divisione di Medicina Interna Policlinico S. Orsola Malpighi www.fegato.org

Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: Infezione da HCV Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) Ipertensione portale Colestasi

EPATITE C - Storia naturale

HCV infection HCV Virus Subclinical infection Recovery Acute Hepatitis Polyclonal activation Chronic (up to 50%) Cryoglobulinemia Active Inactive Extrahepatic manifestations B-NHL Cirrhosis (up to 30%) Cancer (2.5-3 % / Year) Complications (up to 10% / Year) “Asymptomatic” carrier

HCV, Cofactors and disease progression Cirrhosis HCC Chronic Hepatitis Liver-related Death Host factors (gender, age, race, genetic factors obesity, diabetes,steatosis) HBV HIV-1 Alcohol

Manifestazioni sistemiche e associazioni Malattia da HCV Manifestazioni sistemiche e associazioni Crioglobulinemia Linfomi Glomerulopatie Neuropatie periferiche Lichen planus Porfirie Tireopatie Diabete Psoriasi Artrite reumatoide M. di Sjogren S. di Behcet

Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: Infezione da HCV Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) Ipertensione portale Colestasi

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici Steatosi e steatoepatite sono associate alla “sindrome metabolica”: Obesità  prevalenza di NAFLD classe 1 negli obesi = 60% Diabete  75% dei diabetici tipo 2 presenta fegato steatosico Ipertensione  prevalenza del 30.9% negli ipertesi non obesi Iperlipidemia Iperuricemia L’ecografia presenta elevate sensibilità e specificità nella diagnosi di steatosi La biopsia epatica è però l’unica metodica in grado di porre diagnosi definitiva, non esistono comunque precise raccomandazioni su quando eseguirla  valutare nel contesto clinico.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici I pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale non obesi con transaminasi normali presentano una maggior prevalenza di steatosi all’ecografia (30.9% vs 12.7% nei soggetti controllo, p<0.01) Ciò sembra essere in relazione allo stato di insulino-resistenza tipico del paziente iperteso. Quesiti non risolti Steatoepatite anche se transaminasi normali? Il paziente con steatosi all’ecografia anche se magro e non diabetico svilupperà più facilmente ipertensione arteriosa? Donati, Bolondi, Gut 2004

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COMPENSATED HCV RELATED CIRRHOSIS NATURAL HISTORY OF COMPENSATED HCV RELATED CIRRHOSIS Survival rate _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 91% Decompensation _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 18% HCC development _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7% 5 years Fattovich, Gastroenterology 1997

VASODILATAZIONE PERIFERICA E SPLANCNICA Fisiopatologia ipertensione portale EPATITE CRONICA Cirrosi ALTERAZIONI FUNZIONALI (elementi contrattili sinusoidali ed extrasinusoidali) ALTERAZIONI ARCHITETTURALI (fibrosi, capillarizzazione, rigenerazione, microtrombosi) Resistenze portali Ipertensione portale Ipovolemia effettiva e riduzione del volume centrale Iperafflusso portale VASODILATAZIONE PERIFERICA E SPLANCNICA (mediatori umorali) Attivazione sistema vasoattivo endogeno (NA, angiotensina, ecc.) RITENZIONE IDROSALINA

Ipertensione portale aumento della pressione nel sistema portale sopra i valori considerati di normalitá (oltre 6-8 mmHg). Complicazioni maggiori: ascite emorragia digestiva insufficienza renale encefalopatia portosistemica ipersplenismo approssimativamente il 50% dei pazienti con cirrosi “compensata” svilupperà almeno una complicazione maggiori dell’ipertensione portale entro 10 anni

Sindrome epatorenale incidenza 8% / anno nella cirrosi ascitica prognosi infausta (sopravvivenza media dallo sviluppo di s. epatorenale: 2 settimane) è determinata da una redistribuzione della circolazione sistemica con vasodilatazione splancnica e periferica + riduzione della volemia effettiva (nonostante elevata portata cardiaca) e conseguente intensa vasocostrizione renale. E’ una insufficienza renale di tipo pre-renale S. epatorenale tipo 1 Caratterizzata da una severa rapidamente progressiva insufficienza renale definita come un aumento della creatinina sierica > 2,5 mg/dl. Si sviluppa nel 30% dei casi di peritonite batterica spontanea associandosi a insufficienza epatica severa e disfunzione circolatoria (ipotensione art. elevati valori di attività reninica) S. epatorenale tipo 2 Caratterizzata da un lento e moderato peggioramen to della funz. renale (creatinina sierica < 2,5 mg/dl).

arterie renali interlobari normali V1 - V2 V1 RI=———— V2 * V1 * RI = 0.50 arterie renali interlobari normali bassa impedenza

Sindrome epato-renale (RI=0.84)

RI < 0.70 RI > 0.70 GFR > 60 ml/min GFR < 60 ml/min mesi RI intrarenale, GFR e sopravvivenza in pazienti cirrotici RI < 0.70 RI > 0.70 GFR > 60 ml/min GFR < 60 ml/min 36 24 12 mesi Maroto, Hepatology 1994

Criteri diagnostici minori Sindrome epatorenale Criteri diagnostici maggiori (devono esserci tutti) Epatopatia acuta o cronica con insufficienza epatica avanzata ed ipert. portale Ridotta GFR = creat. > 1,5 mg/dl o clearance creat. <40 ml/min Assenza di cause precipitanti definite (shock, infezione batterica in atto, recente trattamento con farmaci nefrotossici, perdite gastrointestinali o renali di liquidi (>500 g/d per alcuni gg in pazienti senza edemi o ascite, >1000 g/d in pazienti con edemi o ascite) Nessun miglioramento della funzione renale dopo la sospensione della terapia diuretica e espansione con 1500 cc di sol. fisiologica Proteinuria <500 mg/dl e assenza di uropatia ostruttiva o nefropatia parenchimale Criteri diagnostici minori 1) Volume urinario <500 ml/die; 2) Sodio urinario <10 mEq/l; 3) Osmolarità urinaria > osmolarità plasmatica; 4) Sodiemia <130 mEq/l; 5) numero di emazie nel sedimento urinario <50 per campo. Arroyo, Hepatology 1996

Sindrome epatorenale - Trattamento - TRATTAMENTO MEDICO Espansione plasmatica + albumina + vasocostrittori Protocolli riportati in letteratura: + MARS? ornipressina/terlipressina + albumina (inizirare terlipressina 0.5 mgx4 poi a crescere se mancata risposta) midodrina + albumina + octreotide (per ridurre vasodilatazione splancnica) noradrenalina + albumina TIPS finora solo 4 studi pubblicati, ma con risultati molto promettenti: sopravvivenza 81% a 1 mese e 44% a 6 mesi nell’ottica trapianto per problemi di tecnica chirurgica meglio terapia medica di TIPS

ENCEFALOPATIA EPATICA Sintomi neuropsicologici presenti nei pazienti con insufficienza epatica (IE) dopo esclusione di altre cause note di alterazione della funzione cerebrale Hepatology 2002; 35: 716-721

EPISODICA Spontanea Recidivante: 2 episodi di encefalopatia in 1 anno Precipitata da: eccessivo apporto di proteine emorragia GI farmaci( psicoattivi, diuretici) infezioni disidratazione disturbi idroelettrolitici( ipo-iperK, ipoNa) insufficienza renale interventi chirurgici TIPS

PERSISTENTE Deficit Cognitivi: alterazione delle funzioni sociali e occupazionali -CALO ATTENZIONE -ALTERAZIONI DELLA PERSONALITA’ Deficit non Cognitivi: disturbi del sonno e alterazioni extrapiramidali DISARTRIA RIGIDITA’ TREMORI ATASSIA LETARGIA STUPORE COMA

PATOGENESI SOSTANZE NEUROTOSSICHE: AMMONIO AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ MANGANESE MERCAPTANI, FENOLI, AC. GRASSI AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ DELLA BEE : a) ASPECIFICO -edema cerebrale - perdita di neurotrasmettitori - esposizione a neurotossine b) AGLI AMINOACIDI NEUTRI MODIFICAZIONI DEI NEUROTRASMETTITORI

MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA

MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA FALSI NEUROTRASMETTITORI  SEROTONINA  ACETILCOLINA IPOTALAMO GHRH TRH  SRIH BCAA/AAA SHUNTS PORTOSISTEMICI IPERTENSIONE PORTALE IPOFISI  SENSIBILITA’  GH  ESTROGENI CIRROSI EPATICA IGF-1, IGFBP-3, IGFBP1 ATROFIA MUSCOLARE OSTEODISTROFIA ATROFIA TESTICOLARE

MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA IPOTALAMO  TRH PULSATILITA’ ? IPOFISI MALNUTRIZIONE IL-1, IL-6, TNF- SCOMPARSA RITMO CIRCADIANO TSH  PULSATILITA’ TSH ALCOL VIRUS AUTOIMMUNITA’ TIROIDE (ALTERATA MORFOLOGIA) CIRROSI EPATICA  TSH  T3  T4   FT4  rT3    TSH  T3  T4   FT4 IPOTIROIDISMO LATENTE

MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA IPOTALAMO  GnRH  E2  E1 IPOFISI  LH  FSH  IGF-I ALCOL GONADI REGRESSIONE ONTOGENETICA (citochine) IPERTENSIONE PORTALE  TESTOSTERONE CIRROSI EPATICA  HCC  CELLULE STELLATE  FIBRILLOGENESI  HCC  E2  E1 GINECOMASTIA, IMPOTENZA,  LIBIDO, OSTEOPOROSI,  MASSA MUSCOLARE

MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA KAYMAKOGLU, J GASTROENTEROL 1995

MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA RAMBALDI, AM J GASTROENTEROL 2002

Un giorno Brown-Séquard racconta all’ Accademia di Medicina di Parigi che un suo paziente gli aveva narrato che quando egli si procurava delle eccitazioni voluttuose, ma non tali da giungere alla piena soddisfazione del bisogno sessuale, provava dopo un benessere insolito… Brown-Séquard allora pensa che , dunque, il succo segregato dai testicoli deve avere una azione benefica sul sistema nervoso… e che, per conseguenza, l’ iniezione di sperma doveva far bene ai nervosi…. Ebbene, sopra idee tali, gabellate per esperienza, si sono fabbricati preparati, si sono fondati gabinetti di cura, si sono quasi creati dei medici specialisti, sono state deluse le speranze e alleggerite le tasche di mille malati. Augusto Murri

Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: Infezione da HCV Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) Ipertensione portale Colestasi

Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: Infezione da HCV Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) Ipertensione portale Colestasi

COLESTASI Prurito Xantomatosi Ittero Acidi biliari Colesterolo Bilirubina Ritenzione/Rigurgito COLESTASI Ridotto flusso biliare verso l’intestino Ridotta concentrazione intestinale di sali biliari Malassorbimento

Colestasi Malassorbimento Vit D Calcio Fatt.VII Vit K Vit A Vit E Emeralopia Alterzioni cutanee Difetti coagulazione Osteodistrofia Neuropatie

Non c’è fenomeno quasi che non possa mancare in malattie nelle quali esso pare essenziale, e che non possa esistere in malattie, dove par non debba esserci. Augusto Murri

DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA % HCV nei B-LNH 25.7 USA NO 1.4 USA Missouri 21.7-11.5 USA LA 0.2 Canada 11.3 Giappone UK 29/23 Romania/Ungheria 2-20.8 Francia 20.3-11.7 Spagna 9.4 Svizzera 19.8 Italia Negri,2004 Int J Cancer:111, 1-8

Perché una differente distribuzione? Fattori genetici/etnici Prevalenza di HCV nella popolazione generale Genotipo virale Istologia del LNH

Ipotesi patogenetiche LINFOTROPISMO dell’ HCV: ruolo oncogeno diretto (?) STIMOLO CRONICO DEL SISTEMA IMMUNITARIO DELL’OSPITE: facilitazione allo sviluppo e selezione di cloni abnormi

LINEE GUIDA AISF PER LA PRATICA CLINICA - AISF ALGORITMO DIAGNOSTICO GENERALE DELLA COLESTASI Sospetto di colestasi (sotria clinica, test biochimici, prurito, ittero) Ecografia epato-biliare Vie biliari non dilatate Vie biliari dilatate Tests specifici per colestasi intraepatiche Ostacolo visualizzato Ostacolo non visualizzato CPRE CPRM EUS CPRM CPRE Biopsia epatica CPRE

LINEE GUIDA AISF PER LA PRATICA CLINICA - AISF CRITERI DIAGNOSTICI PER CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Criteri maggiori Criteri minori AMA positività > 1:40 (IF indiretta) prurito che rihiede trattamento Biopsia epatica con lesioni dei ittero con normalità della coagulazione dotti interlobulari compatibili con CBP FA > a 2 volte i valori normali IgM superiori a 2.8 g/dl Schirmer test + (<10 mm di secrezione lacrimale in 5 min) Diagnosi definitiva di CBP: 2 criteri maggiori + 2 criteri minori oppure 1 criterio maggiore + 4 criteri minori Diagnosi probabile di CBP: 2 criteri maggiori oppure 1 criterio maggiore + 2 criteri minori

Interferone (IFN) IFN naturale leucocitario IFN Linfoblastoide IFN-2a ricombinante IFN-2b ricombinante Beta IFN IFN peghilato

IPERTRANSAMINASEMIA PREVALENZA NEGLI STATI UNITI: 7.9% Solo il 31% ad eziologia definita 43.6% alcol 22.6% HCV 11% possibile emocromatosi 3.1% HBV 19% combinazione di più di uno di questi fattori - altre patologie Am J Gastroenterol 2003 STUDIO DYONISOS (ITALIA): prevalenza di enzimi epatici elevati nella popolazione generale del 21.3 % Hepatology 1994

Manifestazioni sistemiche e associazioni Malattia da HCV Manifestazioni sistemiche e associazioni Crioglobulinemia Linfomi Glomerulopatie Neuropatie periferiche Lichen planus Porfirie Tireopatie Diabete Psoriasi Artrite reumatoide M. di Sjogren S. di Behcet

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Comprende pazienti con semplice accumulo di grasso epatico (STEATOSI) o pazienti con steatosi + infiammazione ovvero con STEATOEPATITE (NASH). Il consumo di alcol deve essere < 20 g/die. Recente classificazione in 4 classi su base istologica: CLASSE 1: steatosi semplice (soprattutto macrovescicolare) CLASSE 2: steatosi con infiammazione lobulare CLASSE 3: come classe 2 + degenerazione epatocitaria balloniforme CLASSE 4: come classe 3 + fibrosi perisinusoidale e/o corpi di Mallory CLASSE 3 E CLASSE 4 = NASH

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Epidemiologia In USA (studio autoptico) : Steatosi nel 70% degli obesi nel 35% dei non-obesi NASH nel 18.5% degli obesi nel 2.7% dei non obesi Wanless, Hepatology 1990 In Italia (studio ecografico - progetto DIONYSOS) : Steatosi nel 16.4% dei soggetti sani normopeso nel 75.8% dei soggetti obesi Bellentani Ann Intern Med 2000 In Giappone (studio ecografico nella cittàdi Okinawa) NAFLD nel 21% della popolazione Nomura Jpn J Med 1988

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Storia naturale Il rischio a 5 anni di sviluppare cirrosi in pazienti in classe NAFLD 3 e 4 è del 15%. Il 10% di HCC in cirrosi criptogenetiche derivano probabilmente da NASH evolute Predittori clinici di istologia avanzata: età > 40-50 aa, obesità severa, diabete, dislipidemia (soprattutto ipertrigliceridemia). Anche se esistono ancora pochi studi longitudinali sulla NASH la sopravvivenza a 5 e 10 aa è stimata essere rispettivamente 67% e 59% Studi preliminari sembrano suggerire un decorso migliore per i pazienti in classe NALFLD 1 e 2.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Fisiopatologia Acidi grassi liberi TNFalfa Deficit di leptina o resistenza Predisposizione genetica Altri fattori: farmaci tossici (es. solventi idrocarburi) deficit di colina Insulino-resistenza Accumulo di grasso danno diretto degli acidi grassi liberi stress ossidativo anomalie mitocondriali Danno cellulare (steatoepatite) Polimorfismi (citochine?) Cambiamenti morfologici Fibrosi - cirrosi Infiammazione

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) IPERTRANSAMINASEMIA Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici Vista l’associazione con l’insulino-resistenza è sempre bene stimare la sensibilità all’insulina mediante uno dei seguenti metodi: HOMA index calcolato come: insulina a digiuno x glicemia a digiuno / 22.5 Rapporto c-peptide / insulina Test di tolleranza al glucosio Glicemia a digiuno > 126 mg/dl = diabete Se dopo 2 h da un carico di 75 g di glucosio orale glicemia >140 < 200 mg/dl = intoll gluc glicemia > 200 mg/dl=diabete

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) IPERTRANSAMINASEMIA Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Terapia Regole generali Stop alcol Stop farmaci potenzialmente lesivi (es. amiodarone, tamoxifene, triciclici, steroidi) Aumentare l’attvità fisica Diminuire l’apporto calorico (ridurre grassi animali)

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) IPERTRANSAMINASEMIA Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Terapia Agenti citoprotettivi Acido ursodesosicolico Agenti antiossidanti Vitamina E S-adenosil-metionina N-acetilcisteina Betaina Agenti anti-diabetici Metformina Tiazolidinedioni (pioglitazone) Tutti hanno presentato risultati promettenti in esperienze preliminari si attendono risultati da trial randomizzati in corso

IPERTRANSAMINASEMIA DANNO EPATICO CRONICO – altre cause Tratti clinici salienti Test di screening Test probanti Emocromatosi malattia autosomica Sat transferr >45% Studio mutaz recessiva 1:200 Aum. Ferritinemia C282Y M. Di Wilson malattia autosomica Bassa ceruplasmina Cupremia recessiva, 1:30000 Cupruria anemia emolitica analisi genetica Epatiti autoimmuni 18% delle epatiti non virali ANA Biopsia giovani donne, g.globul Cirrosi biliare primitiva Donne di mezza età, FA AMA Biopsia associazione con altre pat autoimmuni Colangite sclerosante Giovani uomini, FA C-ANCA Imaging biliare associazione con IBD anche SMA, ANA Deficit di Mal autosomica recessiva studio del fenotipo alfa-1-antitripsina 1:2000 dell’alfa1antitripsina Fegato da stasi scompenso congestizio eco: dilataz HV ecocardio