F.R., 42 anni, sesso maschile Anamnesi Familiare: padre, 72 anni, in buona salute; madre, 68 anni, da tempo presenta alterazioni delle transaminasi, non patologie epatiche (virali), biliari e pancreatiche note Anamesi Fisiologica: nato a termine, normale sviluppo psico-fisico, alvo e diuresi regolari, vita sedentaria, normale mangiatore, non abituale consumo di alcoolici; attività fisica solo saltuaria. Kg 94 altezza 180 cm BMI 29

F.R., 42 anni, sesso maschile Anamnesi Pat. Remota: a 30 anni colica renale, nell’occasione riscontro di  delle transaminasi, da allora ripetutamente il dato è emerso dagli esami (markers virali negativi). Anamnesi Pat. Rec.:progressivo  del peso (correlato all’alimentazione e alla poca attività fisica), fino agli attuali 94 Kg Ulteriore riscontro di  di GOT e GPT (queste ultime > 100 UI)  accertamenti

R.F.: esami (prima e dopo) Prima visita: Kg 94 PT 42 mm MG 27,2 Kg GOT 39 - GPT 104 UI  Gt 72 UI glicemia 105 mg/dl trigliceridi 148 mg/dl colesterolo tot. 240 mg/dl uricemia 6.6 mg/dl protidemia tot. 7.0 g/dl Dopo 12 mesi: Kg 87 PT 35 mm MG 24.5 Kg GOT 24 - GPT 55 UI  Gt 30 UI glicemia 96 mg/dl trigliceridi 144 mg/dl colesterolo tot. 188 mg/dl uricemia 6.8 mg/dl protidemia tot. 7.4 121 mg/dl IRI

F.R.: ECOGRAFIA ADDOMINALE (indagine ostacolata da intenso meteorismo) Fegato di dimensioni aumentate, a margini regolari, ad ecostruttura iperecogena e brillante (steatosi di grado severo). Colecisti normoconformata. Vie biliari non dilatate; pancreas non visualizzato (per meteorismo), milza di normali dimensioni (ad ecostruttura regolare), reni in sede, nella norma.

R.F.: alimentazione (prima e dopo) Indagine alimentare Introito 1850 Kcal/die Lipidi 42% Glucidi 40% (oligo 24%) Protidi 18% Fibra alim. 18 g Colesterolo alim, 220 mg Alcool: no Prescrizione aliment. Introito 1505 Kcal./die Lipidi 33% Glucidi 49% (oligo 26%) Protidi 18% Fibra alim. 27 g Colesterolo alim, 140 mg Alcool: no

F.R., 42 anni, sesso maschile L’anamnesi, il comportamento degli esami (transaminasi nel tempo elevate, con le GPT sempre più del doppio rispetto alle GOT), le caratteristiche dell’alimentazione (non consumo di alcolici), il peso in eccesso, il quadro ecografico, fanno propendere per una steatoepatite non alcolica (NASH) La diagnosi va supportata dalla biopsia epatica (sempre ? obbligatoria ?)

STEATOEPATITE NON ALCOLICA La steatoepatite non alcolica (NASH - Non Alcoholic Steato Epatitis o NAFLD – Non Alcoholic Fatty Liver Disease) è un’epatopatia col quadro bioptico caratteristico della epatite alcolica, ma in totale assenza di consumo di alcool. Il termine è nato dall’unione delle diverse caratteristiche necessarie alla diagnosi: la presenza di steatosi e di infiammazione lobulare, e il mancato consumo di alcolici.

STEATOEPATITE NON ALCOLICA Il decorso clinico è per lo più “indolente”, praticamente asintomatico; diversamente da quanto ritenuto in passato, può però progredire a fibrosi ed evolvere in cirrosi (fino al carcinoma epatocellulare). Alcuni studi (Struben, 2000) evidenziano che può anche essere la causa di una cirrosi criptogenetica

STEATOEPATITE NON ALCOLICA Può essere sospettata nel caso di: Ipertransaminasi, con più marcato delle GPT, e steatosi severa ecografica Esclusione di un abituale uso di alcolici Markers HAV, HBV e HCV assenti, autoanticorpi NOS (ANA, AMA, AMLA) e ANCA assenti; Gold standard: biopsia con tipico quadro istologico.

Modello patogenetico della steatoepatite non alcolica Ogni ipotesi è basata sul modello detto “dei due insulti – two hits -” successivi: Il primo insulto - first hit – sarebbe il responsabile della steatosi, cioè dell’accumulo di acidi grassi negli epatociti ; Il secondo insulto – second hit - sarebbe il rresponsabile del progressivo danno epato cellulare, non necessariamente unico e sempre uguale

Modello patogenetico della steatoepatite non alcolica Quindi due eventi successivi: 1) la steatosi condizione necessaria, ma non sufficiente; 2) un secondo evento necessario e indispensabile per la progressione della malattia; tre possibilità: fattori che innescano lo stress ossidativo e la conseguente perossidazione lipidica; fattori associati con un’anormale eccessiva produzione di citochine; fattori associati ad alterazioni del metabolismo lipidico e ad insulino-resistenza

NASH e Sindrome Metabolica Le condizioni più frequentemente associate sono: L’ obesità (prevalenza 60 - 95%); Dislipidemia (prevalenza 30 – 90% Diabete tipo 2 (prevalenza 30 – 55%) rappresenta la manifestazione epatica della Sindrome Metabolica, correlata a tutte le sue diverse componenti

NASH e Sindrome Metabolica Rappresenta la manifestazione epatica della Sindrome Metabolica, correlata strettamente associata a: Obesità centrale Insulino-resistenza Ridotta tolleranza al glucosio (IGT) Ipertensione Arteriosa Dislipidemia

NASH e Sindrome Metabolica La contemporanea presenza di più di una di queste condizioni cliniche aumenta in modo significativo il rischio di quadri epatici più severi La presenza di un quadro di sindrome metabolica aumenta il rischio di una grave NASH

STEATOEPATITE NON ALCOLICA da FARMACI: amiodarone (inibisce la beta ossidazione dei mitocondri, blocca il trasporto degli elettroni nella catena respiratoria, generando anioni perossidi); nifedipina, diltiazem tamoxifen (azione?) da BY PASS DIGIUNO ILEALE o DIGIUNO COLICO: per l’assorbimento attraverso l’ansa cieca di prodotti del meta-bolismo batterico e di acidi biliari, per la mobilizzazione di aci-di grassi liberi, per la malnutrizione

STEATOEPATITE NON ALCOLICA BIOPSIA EPATICA: steatosi macrovescicolare infiammazione lobulare o portale corpi di Mallory degenerazione degli epatociti, fibrosi o cirrosi

F.R.: BIOPSIA EPATICA Agobiopsia epatica rappresentativa con 12 spazi portali, caratterizzata da diffusa e severa steatosi micro-macrovescicolare, che coinvolge più del 65% degli epatociti. Negli spazi portali si riscontrano occasionali cellule infiammatorie, mentre in sede intralobulare si osservano focolai flogistici linfo-granulocitari multifocali, di piccole dimensioni, ma associati a necrosi di singoli epatociti; concomitano microfocolai infiammatori costituiti da cellule isticitario macrofagiche.Modesta presenza di corpi di Mallory, minima fibrosi in 2 spazi portali e minima e focale fibrosi perivenulare.

F. R. - Biopsia Epatica: esame ultrastrutturale Gli epatociti risultano caratterizzati da: marcata steatosi macro-microvescicolare focale aumento del glicogeno libero assenti cristalli intramitocondriali Nel polo sinusoidale si osservano linfociti e PMN neutrofili. Lieve fibrosi intraepatocitaria.

Approccio Terapeutico Messa in opera di terapie in grado di contrastare: L’insulino-resistenza (dieta, attività fisica, chirurgia bariatrica, farmaci “anti-obesità”, …… Il processo ossidativo (farmaci e agenti ipolipemizzanti, agenti antiossidanti e citoprotettivi)

Perdita ponderale Programma alimentare sempre personalizzato e attività fisica Chirurgia bariatrica: solo per BMI > 35 (bendaggio gastrico, by pass gastrico) Farmaci per la terapia dell’obesità (Orlistat, Sibutramina, Rimonabant)

R.F.: alimentazione (prima e dopo) Indagine alimentare Introito 1850 Kcal/die Lipidi 42% Glucidi 40% (oligo 24%) Protidi 18% Fibra alim. 18 g Colesterolo alim, 220 mg Alcool: no Prescrizione aliment. Introito 1505 Kcal./dieL Lipidi 33% Glucidi 49% (oligo 26%) Protidi 18% Fibra alim. 27 g Colesterolo alim, 140 mg Alcool: no

R.F.: esami (prima e dopo) Prima: Kg 94 PT 42 mm MG 27,2 Kg GOT 39 - GPT 104 UI gamma Gt 72 UI glicemia 105 mg/dl trigliceridi 148 mg/dl colesterolo tot. 240 mg/dl uricemia 6.6 mg/dl protidemia tot. 7.0 g/dl Un anno dopo: Kg 87 PT 35 mm MG 25 Kg GOT 24 - GPT 55 UI gamma Gt 30 UI glicemia 96 mg/dl trigliceridi 144 mg/dl colesterolo tot. 188 mg/dl uricemia 6.8mg/dl protidemia tot. 7.4 g/i121 mg/dl IRI

CONSIGLI FINALI Trattamento sempre personalizzato (età, comorbilità, ….) Non trascurare la presenza di patologie associate (ipertensione, diabete, patologie cardiovascolari): sono priorità Rapporto costo/benefici favorevole (mantenimento in atto per anni)