Patologia del Sistema nervoso centrale

Considerazioni generali sulla patologia del SNC Specifiche aree del cervello controllano la funzionalità dei vari distretti corporei: piccole lesioni nel cervello possono avere importanti ripercussioni nell’organismo. Il cervello ha limiti inespansibili (scatola cranica): l’edema ha conseguenze molto più gravi che in un altro organo. Tra le attività cerebrali c’è il controllo di funzioni fondamentali per la sopravvivenza, quali la respirazione, la temperatura corporea, la pressione arteriosa, l’attività cardiaca.

Alterazioni emodinamiche Ipossia-ischemia Difetto di ossigenazione Eccesso di glutammato (eccitotossicità) Riperfusione (radicali liberi) Infarto Lesione aterosclerotica (trombosi) Embolia Emorragia Ematoma epidurale Traumatico: rottura di un’arteria meningea Ematoma subdurale Traumatico: rottura delle vene a ponte tra dura ed aracnoide Subaracnoidea Rottura di un aneurisma dei vasi della base cranica (circolo di Willis) Parenchimale: rottura di un vaso nel parenchima cerebrale Ipertensione + aterosclerosi

Emorragie intracraniche Ematoma epidurale Ematoma subdurale Emorragia subaracnoidea Emorragia intraparenchimale

Malattie neurodegenerative caratterizzate da “protein misfolding” Protein misfolding =alterato ripiegamento Modificazione della struttura secondaria della proteina, che ne facilita l’aggregazione.

Malattia di Alzheimer b amiloide Encefalopatie spongiformi PrPsc Parkinsonismo a-sinucleina Malattia di Huntington huntingtina

Über einen eigenartigen schweren Krankheitsprozess der Hirnrinde*. Alois Alzheimer Über einen eigenartigen schweren Krankheitsprozess der Hirnrinde*. Zentralblatt für Nervenkrankheiten, 1906, 25: 1134. *Su un’ insolita, grave patologia della corteccia cerebrale

Donna di 51 anni Deterioramento progressivo della memoria Deterioramento progressivo del linguaggio Alterazione delle capacità cognitive Alterazioni del comportamento Istopatologia: depositi intracellulari ed extracellulari di materiale argirofilo.

Malattia di Alzheimer: patologia multifattoriale nella cui eziologia hanno un ruolo rilevanti fattori genetici

Quarta causa di morte nel mondo occidentale Prevalenza: 5% 65 anni Forma più frequente di decadimento mentale dell’individuo adulto-anziano Quarta causa di morte nel mondo occidentale Prevalenza: 5% 65 anni 30% 80 anni

Area limbica (archipallium): Ippocampo Amigdala

Quadro istopatologico Placche neuritiche Degenerazione neurofibrillare (neurofibrillary tangles) Microangiopatia Perdita di sinapsi

Placche neuritiche Deposizione di sostanza amiloide Neuriti distrofici Attivazione microgliale ed astrocitaria

Placca neuritica - impregnazine argentica

Rosso Congo - birifrangenza verde

Immunoperossidasi con anti beta-amiloide

Rosso congo

A = Astrociti attivati (immunoperossidasi con anti GFAP)

beta amiloide Peptidi di 40 o 42 aminoacidi, derivanti dalla proteolisi della proteina AbPP (Ab Precursor Protein), che si aggregano e formano oligomeri, protofibrille e fibrille.

AbetaPP Proteina transmembrana altamente conservata nella filogenesi. Il frammento secretorio ha proprietà neuroprotettive, neurotrofiche (forse) e favorisce l’adesione cellulare.

Processazione dell’ APP Due sequenze proteolitiche alfa-secretasi grosso frammento solubile membrana plasmatica inibisce l’amiloidogenesi beta secretasi + gamma secretasi frammento beta amiloide comparto endocellulare Gamma secretase is a multiprotein complex comprising four core subunits that are each transmembrane proteins—presenilins (PS1 or PS2), nicastrin, PEN2 and APH1 [5].which is referred to as the amyloidogenic

Schema dell’AbetaPP e dei suoi principali metaboliti DJ Selkoe, Physiol Rev 2001

I peptidi amiloidei tendono ad acquisire una struttura secondaria modificata (formazione di beta sheet ) induce l’aggregazione della proteina aumenta la liposolubiltà (esponendo regioni idrofobiche) determina la formazione di canali ionici, Ca++-permeabili (forse) = neurotossicità

Degenerazione neurofibrillare (neurofibrillary tangles) Accumuli di materiale filamentoso che occupa la maggior parte del corpo neuronale. Al microscopio elettronico: filamenti appaiati elicoidali (paired helical filaments), di circa 10nm di spessore, con un periodo caratteristico di circa 160 nm. Presenti anche filamenti dritti.

Paired helical filaments Wille et al., 1992; Schweers et al., 1995; Kampers et al., 1996; Friedhoff et al., 1998a and b.; von Bergen et al., 2000; Barghorn et al., 2000; von Bergen et al., 2001

MAP-2 Tau

Neurofibrillary tangles = Tau iperfosforilata Serin-treonin kinasi Fosfatasi MAPK PP2-A GSK-3 PP2-B Cdc-2 Disassemblaggio dei microtubuli Danno neuritico, alterato trasporto assonale, danno sinaptico

Dalla genetica alla patogenesi dell’AD AD sporadico (frequente) e AD familiare (raro), in cui la malattia si trasmette in maniera autosomica dominante. A parte l’età di insorgenza e l’andamento clinico, le due forme sono fenotipicamente indistinguibili.

Genetica dell’Alzheimer

Trisomia 21 “gene dosage effect” aumento di produzione di AbetaPP e quindi di Abeta

Genetica dell’Alzheimer

Mutazioni del gene per l’AbetaPP Prima causa genetica ad essere identificata. Estremamente rare (meno di trenta famiglie in tutto il mondo). Le mutazioni interessano sempre zone vicine ad i siti di clivaggio delle secretasi. Topi transgenici per il gene mutato dell’APP sviluppano un malattia per molti versi sovrapponibile all’AD.

Genetica dell’Alzheimer

Mutazione dei geni per le preseniline Identificazione di un gene sul cromosoma 14 ed uno, omologo, sul cromosoma 1: Presenilina 1 e Presenilina 2. Causa più frequente dell’AD familiare ad insorgenza precoce.

Ruolo delle preseniline Funzionalità di meccanismi di trasduzione del segnale (Notch) Mantenimento della omeostasi del calcio Sopravvivenza e funzionalità neuronale

Ruolo delle preseniline nell’AD Indispensabili nella processazione dell’AbPP mediata dalla g-secretasi; Partecipano all’azione enzimatica come unità catalitica Per l’attività dell’enzima sono anche necessarie nicastrina, Aph-1, PEN2 Regolano il traffico proteico, contribuendo all’interazione dei componenti del complesso secretasico. Mutazione: acquisizione di funzione Iperfosforilazione di tau Ruolo nell’apoptosi Alterata omeostasi del calcio

Genetica dell’Alzheimer

Apolipoproteina E Lipoproteina plasmatica che attraversa la barriera emato-encefalica e trasporta il colesterolo nell’encefalo. Proteina caratterizzata da polimorfismo genetico: gli omozigoti per l’allele dell’ApoE4 presentano aumentato rischio di AD diminuzione dell’età di esordio della malattia L’ApoE influenza la composizione dei lipid rafts di membrana, microdomini funzionali della membrana plasmatica (enzimi, proteine di trasporto, recettori).

Danno neuronale Displasia neuritica Iperfosforilazione di tau Perdita di sinapsi Morte neuronale (apoptosi)

Danno neuronale da Ab Alterazione di un “signal transduction pathway” (attivazione di kinasi ecc) Produzione di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto (apoptosi?) Alterazione dell’omeostasi del calcio Aumentata suscettibilità all’eccitotossicità

Oligomeri fibrille Nel processo di aggregazione, le specie realmente dannose sarebbero gli oligomeri, mente le fibre avrebbero un ruolo protettivo La placca amiloide: epifenomeno

AD: altri fattori di rilevanza patogenetica Colesterolo Metalli Estrogeni Ciclo cellulare Infiammazione (microglia, astrociti)

Colesterolo Studi epidemiologici dimostrano un’associazione tra ipercolesterolemia ed AD Le statine, farmaci che inibiscono enzimi coinvolti nella sintesi del colesterolo, riducono il rischio di AD Il colesterolo modula la processazione dell’AbPP

Estrogeni Le donne in terapia sostitutiva post-menopausale presentano un rischio minore di AD I trials terapeutici con estrogeni non hanno però dati risultati conclusivi

Ciclo cellulare I neuroni, cellule post-mitotiche in G0, sarebbere forzate a rientrare nel ciclo cellulare. Apoptosi Espressione di proteine del ciclo cellulare nel tessuto cerebrale in corso di AD

Encefalopatie spongiformi trasmissibili Umane Malattia di Creutzfeldt-Jacob Classica Nuova variante Kuru Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker Insonnia familiare fatale Animali Scrapie della pecora, della capra e del muflone Encefalopatia spongiforme bovina Encefalopatia trasmissibile del visone Malattia del dimagrimento cronico del cervo Encefalopatia spongiforme dei bovidi selvatici Encefalopatia spongiforme del gatto e dei felidi

Eziologia Patogenesi Istopatologia Prioni: proteine “infettive”, unici agenti infettivi conosciuti privi di acidi nucleici Patogenesi Modificazione conformazionale della PrPc (ricca di a eliche) in PrPsc (ricca in b sheets): è in grado di indurre la stessa conformazione nelle proteine omologhe. Istopatologia Alterazione spongiforme della corteccia Astrocitosi Occasionale deposizione di placche amiloidi, specie nella nuova variante

Epidemiologia Sporadica: modificazione della PrP apparentemente spontanea Malattia di Creutzfeldt-Jacob , classica Genetica: si eredita un gene mutato della PrP, che si modifica si modifica più rapidamente Malattia di Creutzfeldt-Jacob classica (15%) Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker Insonnia familiare fatale Scrapie della pecora, della capra e del muflone

Infettiva: Per ingestione di materiale infetto Malattia di Creutzfeldt-Jacob, nuova variante Encefalopatia spongiforme bovina Kuru (Papua-Nuova Guinea) Per trasmissione materno fetale Scrapie della pecora, della capra e del muflone

Degenerazione spongiforme nella scrapie

P P Kuru. Placche (P) associate a spongiosi (frecce)

Malattia di Parkinson Degenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra e nel locus coeruleus Eziopatogenesi Stress ossidativo Formazione di aggregati proteici (alfa sinucleina) Alterazione del sistema ubiquitina-proteasoma Istopatologia Depigmentazione Inclusioni citoplasmatiche (corpi di Lewy) Sintomatologia Rigidità muscolari Amimia Disturbi della postura e della deambulazione Rallentamento dei movimenti Tremori Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease affecting aging populations, after Alzheimer’s disease. The characteristic symptoms of PD include rigidity, resting tremor, postural instability and bradykinesia. In analogy with AD, the majority of patients suffering from PD have a sporadic form of the disease, apparently with no genetic cause, while 5–10% of patients have mutations in a series of genes referred to as the PARK genes [1]. To date, six PARK genes have been identified. They code for the following proteins: a-synuclein, parkin, PINK1, DJ-1, LRRK2 and ATP13A2. PD characteristically affects the substantia nigra, where dopaminergic neurons degenerate and accumulate proteinaceous aggregates, referred to as Lewy Bodies (LB) [2], mostly composed of a- synuclein.

Neurone dopaminergico della substantia nigra, in EE a sn e immunomarcato per l’a-sinucleina, a dx.

Malattia di Huntington Malattia ereditaria, progressiva, fatale, caratterizzato da movimenti involontari (corea) e da demenza. Tratto autosomico dominante Si manifesta in genere nell’età adulta Mutazione nel gene della huntingtina (cromosoma 4), in cui la tripletta per la glutammina (citosina-adenina-guanina, CAG) è anormalmente espansa. Più numerose le triplette, più precoce l’età di esordio, più grave la sintomatologia. Patogenesi ancora poco chiara: forse una mutazione con “gain of function”. Atrofia del caudato, del putamen e del pallido.

Malattia di Huntington. Perdita di neuroni e gliosi nel nucleo caudato.

Malattia di Huntington. Inclusi intranucleari