Catecolamine, recettori b-adrenergici e derivati della nicotina CARDUCCI MARTINA

AMINE BIOLOGICHE: CATECOLAMINE 3 ormoni Prodotte dalla midollare del surrene Derivano dalla tirosina Azioni estese a tutti i tessuti dell’organismo Legame ai recettori ADRENERGICI: a e b recettori a-adrenergici: aumento dei livelli del calcio intracellulare recettori b-adrenergici: aumento dei livelli di AMPc

FUMO DI SIGARETTA ~ 4000 sostanze chimiche ~ 60 sostanze cancerogene NNK: nitrosammina derivata dalla nicotina tramite aggiunta di un gruppo nitroso determina un’ alta incidenza di cancri polmonari e una bassa ma significativa incidenza di cancri pancreatici i suoi metaboliti creano addotti sul DNA inducendo mutazione genica

NNK INDUCE LA CARCINOGENESI Esposizione prenatale di criceti a dosi multiple di NNK significativa incidenza di adenocarcinomi polmonari e adenocarcinomi della cavità nasale nella prole adulta Dose intratracheale di NNK un giorno prima del parto 65% della prole svilupperà adenocarcinomi pancreatici entro un anno di vita DONNE CHE FUMANO IN GRAVIDANZA POSSONO INCREMENTARE IL RISCHIO CHE I LORO FIGLI SVILUPPINO ADENOCARCINOMI POLMONARI O PANCREATICI DA ADULTI

Perdita dell’inibizione da contatto NNK CELLULE EPITELIALI BRONCHIALI UMANE Perdita dell’inibizione da contatto TRASFORMAZIONE ACCOMPAGNATA DA UN AUMENTO DEI LIVELLI DI ESPRESSIONE DI: EGFR FOSFOTIROSIN KINASI EGFR-ASSOCIATA CICLINA D

NNK Stimola il rilascio di acido arachidonico (AA) Enzimi metabolizzanti l’AA: ciclossigenasi-2 (COX2) 5- e 12- e 15-lipossigenasi (LOX) Overespressi in cellule di adenocarcinomi pancreatici e polmonari POLMONI DI RATTI TRATTATI CON NNK ALTI LIVELLI SISTEMICI DI PROSTAGLANDINA E2 (PGE2) E LEUCOTRIENE B4 (LTBA)

NNK attiva la trasduzione del segnale dei recettori b-adrenergici Linee cellulari derivate da adenocarcinoma polmonare umano e di criceto ALTI LIVELLI DI ESPRESSIONE DEI RECETTORI b1 E b2-ADRENERGICI Campione di adenocarcinoma polmonare di fumatori OVERESPRESSIONE DEI RECETTORI b-ADRENERGICI E DI COX2

NNK è strutturalmente simile all’agonista dei recettori b-adrenergici COME FA NNK AD ATTIVARE LA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEI RECETTORI b-ADRENERGICI E AD INDURRE LA CARCINOGENESI? NNK è strutturalmente simile all’agonista dei recettori b-adrenergici Fig.1 STIMOLA IL RILASCIO DI AA DAI FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA E LA SINTESI DEL DNA

RIDUZIONE DELLA RISPOSTA MITOGENA A NNK Trattamento di cellule di adenocarcinoma con: Antagonisti dei recettori b-adrenergici (propranololo, atenololo, ICI118,551) Inibitore di COX (aspirina) Inibitore di 5-LOX (MK886) RIDUZIONE DELLA RISPOSTA MITOGENA A NNK

Studi di receptor – binding e RT-PCR IPOTESI LA CRESCITA DI ADENOCARCINOMI POLMONARI E PANCREATICI E’ CONTROLLATA DALL’ATTIVAZIONE MEDIATA DA NNK DELLA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEL RECETTORE b2-ADRENERGICO, DAL RILASCIO DI AA E DALLA FORMAZIONE DI METABOLITI MITOGENI Studi di receptor – binding e RT-PCR Alti livelli di espressione del recettore b2-adrenergico e legame di NNK ad esso in cellule di adenocarcinoma pancreatico Aspirina e MK886 Riduzione significativa dell’incidenza di adenocarcinomi pancreatici indotti in criceto mediante l’esposizione prenatale con NNK

TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEL RECETTORE b-ADRENERGICO E DEL AA COINVOLTE NELLO SVILUPPO DI ADENOCARCINOMI IN VARI ORGANI: POLMONE, PANCREAS, COLON, PROSTATA E MAMMELLA

TRASDUZIONE DEL SEGNALE INDOTTA DA NNK

STIMOLAZIONE INDIRETTA DEL PATHWAY DEL RECETTORE b-ADRENERGICO

ADRENALINA E SOSTANZE ADRENALINO-SIMILI: PRINCIPI ATTIVI di numerose medicine senza prescrizione medica, per il raffreddore e le allergie sono presenti nei supplementi alimentari usati per il dimagrimento o in quelli energetici

Ruolo degli agonisti fisiologici dei recettori b-adrenergici Studio in cellule SW-480 derivate da tumore del colon overespressione dei recettori b-adrenergici la noradrenalina ne stimola la migrazione Studi in criceto L’adrenalina promuove e facilita la formazione di adenocarcinomi polmonari in criceti trattati a livello prenatale con NNK

Strategie che blocchino l’azione e il metabolismo dell’AA Prevenzione del cancro in fumatori, prevenzione delle ricadute e delle metastasi dopo asportazione chirurgica o chemioterapia convenzionale Trials clinici che testano l’efficacia di un inibitore di COX2 (celecoxib) Trial in fase II che testa gli effetti di celecoxib da solo e in combinazione con docetaxel in pazienti con carcinoma NSCLC avanzato al polmone

IPOTESI TRATTAMENTI CHE RIESCANO A BLOCCARE LA CASCATA DEL SEGNALE A MONTE (RECETTORI) DOVREBBERO AVERE UN EFFETTO TERAPEUTICO E DI PREVENZIONE MAGGIORE DELLE TERAPIE VOLTE ALL’INIBIZIONE DEL SEGNALE DELL’AA EVIDENZA: Pazienti con malattie polmonari (asma, bronchiti, bronchioliti e malattie croniche ostruttive) trattati cronicamente con gli agonisti dei recettori b-adrenergici hanno un aumento nel rischio di sviluppare adenocarcinomi al polmone, al pancreas, alla mammella e alla prostata.

GENOTOSSICITA’ DELLE NITROSAMINE DEL TABACCO NNK è metabolizzata dalle famiglie enzimatiche del citocromo P450, delle cicloossigenasi e delle lipoossigenasi Prodotti che legano il DNA Addotti metilati o piridilossobutilati Es. O6-metilguanina Topi e ratti: presente come mutazione puntiforme nel gene K-ras in adenocarcinomi polmonari indotti da NNK

nicotina Cancro al polmone NNK e altri carcinogeni escrezione Detossificazione metabolica NNK e altri carcinogeni escrezione Attivazione metabolica Riparo Addotti DNA DNA normale apoptosi Mutazioni: RAS, MYC, p53, p16, RB e altri geni Cancro al polmone