“Aspetti tossicologici dei prodotti a base di piante medicinali: esperienza e casistica del Centro Antiveleni di Milano”. P.A.Moro Centro Antiveleni , A.O. Niguarda Ca’ Granda, Milano

MNC: il contesto attuale per l’improvvisa ed elevata richiesta di nuove terapie per la cattiva informazione svolta dai mass media sul prodotto naturale per la scarsa competenza di chi prescrive e di chi vende per la difficile regolamentazione del settore notevole confusione per la difficoltà di valutazione dei prodotti in termini di efficacia e sicurezza Efficacia Sicurezza

Sorveglianza: ruolo del Centro Antiveleni Servizio di guardia attiva tossicologica 24h Riceve richieste di consulenza urgente da personale sanitario, istituzioni dai privati cittadini Un medico tossicologo riceve la chiamata e acquisisce informazioni relative a età, peso, sintomi del paziente agente tossico circostanze dell’esposizione valuta il rischio certo o potenziale e fornisce indicazioni terapeutiche per il trattamento . E’ un osservatorio privilegiato per rilevare i problemi emergenti di salute pubblica, identificarne le cause, indirizzare verso interventi di prevenzione.

Anno campione 2000 (54.869 chiamate- 45.010 casi clinici) Agenti coinvolti nelle intossicazioni acute Anno campione 2000 (54.869 chiamate- 45.010 casi clinici)

Prodotti di Medicina Non Convenzionale gennaio 2001- dicembre 2005 Erboristici + Omeopatici: 1532* consulenze Età: > 6 mesi - < 80 anni Erboristici * Omeopatici 60%* 40% *Piante , selvatiche od ornamentali, e funghi non inclusi * Dati provvisori

Età i bambini di età compresa tra 0 e 4 anni costituiscono più del 50% dell’intera casistica. Sono i maggior consumatori della medicina naturale.

Provenienza della chiamata medici e.o./ farmacisti 7%* privati cittadini 45% medici ospedalieri 48% Circostanze errore terapeutico 12% reazione avversa 8% accidentale 65% intenzionale, tentato suicidio 20%

Sintomi (al momento della chiamata) ematologici 2%

Prodotti erboristici Sintomi rischio trattamento (84%)

Medicinali omeopatici Sintomi Trattamento (65%) Rischio

Piante medicinali Farmaci (Ricetta*/Otc) Medicinali omeopatici (unitari, complessi) Preparazioni galeniche magistrali* Integratori alimentari (industriali,** galenici) Cosmetici Alimenti Piante spontanee Piante coltivate non ad uso alimentare Automedicazione Prescrizione medica **industriali : coltivazione, raccolta, preparazione distribuzione solo preparazione e/o distribuzione

Prodotti di MNC: valutazione tossicologica l’agente è potenzialmente tossico per qualità e quantità di principi attivi? sono note l’ azione farmacologica, le dosi terapeutiche e tossiche? * potrebbero insorgere dei sintomi? Quali? il pz deve essere osservato e per quanto tempo? Bambino : ingestione accidentale Adulto ingestione intenzionale in dose incongrua Il paziente presenta dei sintomi I sintomi sono correlati al prodotto usato ? I sintomi sono manifestazioni tossiche o reazioni avverse ? *es: olii essentiali : irritazione gastrointestinale; sintomi neurologici (depressione snc e/o convulsioni) e danno epato-renale per dosi >1ml/kg

Valutazione tossicologica: incerta Medicinali omeopatici Composizione in etichetta: completa Standard qualitativi di produzione: buono Farmacologia, meccanismo d’azione: non noto Tossicità: per la quantità del principio attivo contenuto: improbabile* per la presenza di altri principi attivi: non nota Valutazione tossicologica: incerta * Ad esclusione delle tinture madri e delle basse diluizioni decimali

Medicinali omeopatici Possono produrre degli effetti clinici? I medicinali omeopatici unitari sono sperimentati su soggetti sani. I sintomi che si manifestano nel corso del "proving”* vengono registrati ed utilizzati per indirizzare la diagnosi e la prescrizione. *Hahnemann,Organon, § 106 et al. The whole pathogenetic effect of the several medicines must be known; that is to say, all the morbid symptoms and alterations in the health that each of them is specially capable of developing in the healthy individual must first have been observed as far as possible, before we can hope to be able to find among them, and to select, suitable homoeopathic remedies for most of the natural disease.

Medicinali omeopatici Lachesis flushing, ansia Belladonna sedazione,agitazione Aconitum palpitazioni, ansia altri Correlabili all’azione del rimedio(possible) Formulazioni (granuli, globuli) S. respiratori,orl, gastrointestinali Formulazioni alcoliche gastrointestinali, neurologici Correlabili alla formulazione del farmaco Mercurius dh Sindrome nefrosica Bimba di 10 anni (in terapia da 2 settimane) correlabili ?

Piante medicinali: rischi dose dipendenti (A) non dose dipendenti( B ) effetti a lungo termine (C) effetti ritardati(D) reazioni avverse N effetti tossici prevedibili dose dipendenti piante tossiche microrganismi tossine microbiche pesticidi metalli pesanti radioattività agenti chimici farmaci N effetti tossici non prevedibili (contaminanti)

Prodotti a base di piante medicinali ingestioni pediatriche: valutazione tossicologica Agente Dose ingerita Principi attivi Età, peso rischio Prodotto dimagrante (guaranà,ginseng,altro) ? 2 anni, 11 kg Prodotto dimagrante nn diluito in acqua 70 ml 13 giorni, 3,1 kg Siberian ginseng cps (Eleutherococcus s.) 3 anni, 15 kg

ingestioni pediatriche: valutazione tossicologica COMPONENTI VEGETALI per 100 g per 2 cpr Guaranà e.s. tit. 30\% caffeina 19,40 g 388 mg - apporto di caffeina 5,80 g 116 mg Cacao e.s. tit. 6\% teobromina - 1,5\% caffeina 12,50 g 250 mg - Apporto di teobromina 0,75 g 15 mg - Apporto di caffeina 0,19 g 3,75 mg Thè verde e.s. tit. 50\% in catechine 12,50 g 250 mg - apporto di catechine 6,25 g 125 mg confezione da 40 tavolette Caffeina: 1 cpr: 59,875 mg 40 cpr: 2,395 g

Effetti avversi: caso clinico Il primo giorno di somministrazione di uno sciroppo a base d’erbe, (5 ml per tre volte/12 h), prescritto dalla pediatra, un bambino di 4 anni manifesta melena e vomito ematico diviene ipotonico e reattivo e viene ricoverato d’urgenza con quadro di shock ipovolemico. L’ endoscopia digestiva rivela la presenza di: ernia iatale, lesioni erosive ed una ulcera fibrinosa nel terzo inferiore dell’esofago (da reflusso gastroesofageo ?), una piccola erosione duodenale isolata (non correlabile con un quadro di esofagite da reflusso). Precedentemente aveva assunto delle supposte di Niflam in dose pediatrica per circa 1 settimana, l’ultima circa 15-20 gg prima di questo episodio. Negli ultimi 15 giorni il paziente non aveva presentato disturbi ed era in buono stato di salute, sino all’insorgenza di una lieve sintomatologia da raffreddamento che il medico curante ha ritenuto di curare con un prodotto “non convenzionale

Salix alba, Spirea ulmaria, contengono dosi variabili di salicilati Salix alba, Spirea ulmaria, contengono dosi variabili di salicilati. Lo sciroppo conteneva 0.4 mg/ml di salicilati, espressi come ac.salicilico, salicilaldeide ed esteri dell’acido salicilico e loro derivati metilati. L’acido salicilico è approvato come ingrediente per prodotti topici alla concentrazione dello 0.5%-2%; non è approvato l’uso per os (vedi Pharmacopea). ·  il prodotto viene venduto come “alimento”, ma consigliato, prescritto e pubblicizzato come un agente terapeutico; · i salicilati presenti, a prescindere dalla concentrazione, potrebbero causare reazioni allergiche gravi in persone sensibili, che non vengono informate delle presenza di questi principi attivi e potrebbero scegliere questo prodotto proprio perché diverso da un farmaco tradizionale; · i salicilati sono controindicati nel trattamento di patologie febbrili e virali nei bambini, per la sospetta associazione tra la loro somministrazione e la sindrome di Reye. · il nome commerciale del prodotto e quello di altri prodotti della stessa linea, sottindendono una azione/indicazione terapeutica che non sembra coerente con una semplice funzione “alimentare”. · la prescrizione di prodotti di medicina non convenzionale da parte di medici e pediatri avviene frequentemente senza una sufficiente conoscenza delle proprietà medicinali degli stessi, ma solo in base alle informazioni dei rappresentanti delle aziende produttrici.

Forskolin mg 30 da Coleus E.S. Contaminazione:caso clinico PREPARATO GALENICO Buspirone mg 4 Ma huang mg 200 tit. Ef 6,2% Hoodia G. mg 100 E:D 20:1 Forskolin mg 30 da Coleus E.S. Fluoxetina mg 15 60 cps ,11.05.05 preparazione Una donna di 46 anni viene portata in P.S. con una sintomatologia acuta : confusione, agitazione, allucinazioni, amnesia midriasi, tachicardia ritenzione urinaria Era in terapia da due mesi con sertralina ed un preparato galenico prescritto da un endocrinologo a scopo dimagrante. Alcune ore prima aveva assunto per la prima volta anche sibutramina 10 mg, prescritto dallo stesso medico in aggiunta alla terapia. Il Farmacista che aveva preparato il galenico ed il Medico dell’Ospedale nel quale la donna era stata ricoverata ipotizzavano che si trattasse di una reazione avversa dovuta all’interazione tra i farmaci.

contaminazione con alcaloidi tropanici La valutazione tossicologica ha evidenziato che i sintomi non erano caratteristici di una crisi serotoninergica o simpaticomimetica, ma erano tipici di una intossicazione anticolinergica Altri quattro casi di intossicazione sono stati rapidamente identificati dal CAV di Milano. Le Autorità sono state immediatamente informate a dei campioni dei prodotti sospetti sono stati inviati al Laboratorio del Dipartimento di Scienze Farmacologiche dell’Università di Milano. L’intossicazione è stata causata dalla contaminazione con alcaloidi tropanici di una partita di Coleus Forskolii proveniente dall’India. L’identificazione di eventuali contaminanti può sfuggire ai controlli analitici standard di questi prodotti.

Prodotti dimagranti scarsa efficacia diretta del prodotto (pubblicità ingannevole) possibile presenza di anoressizzanti (prodotti “svizzeri”) effetti avversi propri delle sostanze usate (diarrea, problemi gastrointestinali) effetti da restrizione calorica altro

NATURE FASHION Esempio di menu tisanoreico - Fase I, intensiva (4 Preparati Tisanoreici al giorno) MATTINO Una o due tazze di the o caffè con dolcificante (solo aspartame). Un Preparato Tisanoreico (dolce o salato come si preferisce). PRANZO(è possibile cambiare il menù pranzo con quello cena a seconda delle abitudini) Insalata o verdura cotta a volontà. POMERIGGIO Una o due tazze di the o caffè con dolcificante (aspartame). CENA (i menù pranzo e cena sono intercambiabili a seconda delle abitudini) Insalata a volontà, OPPURE:verdura cotta a volontà, Un piatto a scelta tra: 100 gr di carne bianca; 200 gr di pesce magro ; 60 gr di prosciutto crudo o bresaola o carpaccio; 60 gr di formaggio magro ;un uovo sodo; un Preparato Tisanoreico TOT : circa 600 Kcal/die (91 kcal per busta + verdure ) + lassativo

Prodotti erboristici:effetti severi Intossicazione da piombo Prodotti Ayurvedici (contaminazione) Rabdomiolisi Guggul Sindromi anticolinergiche Lupini Coleus Forskolii (contaminazione) Anemia Aplastica Prodotti Ayurvedici e omeopatici Epatite acuta Erbe secche taglio tisana (green tea ?) Artiglio del Diavolo Jin bu - Huan et al. Prodotti dimagranti a base di erbe nn Supplementi dietetici a base di erbe nn Prodotti di medicina cinese Infusi di tradizione popolare nn Hoodia gordonii (e altri farmaci) Echinacea, carruba (altre piante medicinali?) Chelidonium majus

Piante medicinali: valutazione tossicologica La valutazione di un “effetto avverso”in corso di terapia con un prodotto a base di piante medicinali richiede: una identificazione degli ingredienti, con titolazione dei principi attivi la ricerca di possibili contaminanti Esame morfobotanico, microscopico, analitico ( laboratorio)

N Auto medicazione Aconitum spp Veratrum album Mandragora officinalis Le piante medicinali possono causare intossicazione se delle specie velenose vengono scambiate per piante commestibili. Aconitum spp Veratrum album Mandragora officinalis Colchicum autumnalis N

Mandragora Autumnale N Borago Officinale 

N N Intossicazioni da erbe tossiche: scambio di piante simili Allium Convallaria Colchicum Majalis Autumnale Allium Ursinum 

Colchicum autumnalis COLCHICINA (alcaloide), blocca la formazione dei microtubuli e la mitosi cellulare sintomi gastrointestinali grave intossicazione sistemica,con insufficienza multiorgano e depressione midollare morte

Auto medicazione Le piante medicinali possono causare intossicazione se vengono utilizzate in modo incongruo: Lupini (6 casi 2001-2004) : sindrome anticolinergica Aloe(12 casi 2001-2004): gravi sintomi gastrointestinali Ranuncolo (2 casi 2005): dermatiti, bolle cutanee Ficus carica (diversi casi) ustioni 1°- 2°

Specie utilizzate a scopo“ricreazionale”in italia. Datura stramonium (22 casi 2001-2004) Mirystica fragrans (almeno 1 caso2003) Mandragora officinalis(8 casi 2001-2002) Salvia divinorum (almeno 2 casi 2003) Papaver somniferum, lattice (almeno 1 caso2003) Argyreia nervosa (almeno 5 casi 2005-2006)

Argyreia nervosa hawaiian baby woodrose fam. convolvulaceae Contiene c/a 0,25 mg per seme di LSA (ammide dell’acido D-lisergico), una sostanza con effetti allucinogeni simili a quelli dell’LSD. L’Ipomea violacea (0,01 mg per seme) è inclusa nella lista delle specie vietate negli integratori alimentari. L’Argyreia non è inclusa nella stessa lista. LSA non è inclusa nella lista delle sostanze stupefacenti

Conclusioni La valutazione tossicologica dei prodotti a base di piante medicinali è molto difficile per la loro scarsa standardizzazione e regolamentazione. In caso di segnalazione di “effetti avversi” l’ analisi del prodotto è indispensabile per valutare la composizione ed escludere la presenza di contaminanti. La maggior parte dei medici, dei farmacisti e dei consumatori non conosce le proprietà farmacologiche, le indicazioni terapeutiche ed i possibili effetti avversi di questi prodotti. La diffusa opinione che i prodotti naturali siano salutari ed innocui spinge il pubblico ad usi ricreazionali e di automedicazione potenzialmente pericolosi.