Al confine tra tradizione ed innovazione Il caso del Guggulipide

In anni recenti si è verificato un interesse crescente nei confronti di un particolare prodotto derivato dalla medicina Ayurvedica, il Guggulipide, un estratto della pianta Commiphora mukul. C’è stata una grande proliferazione di siti internet che commercializzano il Guggulipide enfatizzando le sue proprietà ipolipidemizzanti. In questa presentazione cercheremo di fornire alcune nozioni che potrebbero dare una spegazione al possibile meccanismo di azione del Guggulipide. In realtà, i dati della letteratura scientifica non sono concordi nel mostrare i possibili benefici del Guggulipide sul metabolismo lipidico e oltretutto non spiegano completamente i suoi potenziali effetti.

Tradizione ed innovazione Razionale scientifico

Pharmacological modulation of plasma cholesterol by targeting bile acid metabolism In particolare, ad aggiungere ulteriore enfasi si è aggiunta la recente pubblicazione su riviste scientifiche prestigiose, tra cui in particolare la rivista Science (v. citazione nella figura), di articoli che sembravano fornire il razionale alla base del meccanismo di azione di un particolare componente del Guggulipide, il Guggulsterone (v. struttura chimica nella figura). In esperimenti condotti in vitro ed in vivo il Guggulsterone si è rivelato un antagonista del recettore nucleare per gli acidi biliari noto con il nome di Farnesoid X Receptor (FXR). Urizar et al. (2002) Science 296, 1703-1706

Struttura modulare dei recettori nucleari Per poter meglio comprendere l’azione del Guggulsterone, è necessario a questo punto spiegare brevemente cosa sono e come funzionano i recettori nucleari. I recettori nucleari sono proteine presenti nel nucleo della cellula che regolano la trascrizione di geni che codificano proteine con funzioni specifiche. Come illustrato nella figura, la struttura generale dei recettori nucleari consta di varie regioni funzionali tra le quali le più importanti sono: a) la regione di legame al DNA (DNA Binding Domain, DBD) che riconosce sequenze particolari del genoma presenti su geni specifici, b) la regione di legame con il ligando (Ligand Binding Domain, LBD) che attiva il recettore in seguito al legame con particolari molecole di natura lipofila, tra cui, ad esempio, ormoni steroidei, acidi biliari, derivati della vitamina D3 e della vitamina A, acidi grassi a lunga catena, etc. Ogni ligando riconosce ed attiva un recettore specifico e, di conseguenza, una serie di geni specifici.

Struttura apoLBD RXR vs. oloLBD RAR In questa figura è messa in evidenza la struttura tridimensionale del Ligand Binding Domain di un recettore nucleare in assenza del suo ligando (apo-LBD) e confrontata con la struttura di un recettore nucleare associato al suo ligando (holo-LBD). In presenza del ligando l’-elica 12 (in colore viola) cambia il proprio orientamento nello spazio chiudendo la tasca idrofobica del Ligand Binding Domain del recettore: confrontare la posizione dell’ -elica 12 del recettore senza ligando (pannello di sinistra) con quella del recettore con ligando (pannello di destra). Il cambiamento conformazionale dell’ -elica 12 che avviene solo in presenza del ligando è il prerequisito essenziale per l’attivazione di ogni recettore nucleare.

Pharmacological modulation of plasma cholesterol by targeting bile acid metabolism In questo contesto, il Guggulsterone si comporta come antagonista del recettore degli acidi biliari FXR, per cui dovrebbe stimolare una maggiore conversione del colesterolo ad acidi biliari stessi, quale conseguenza della mancata repressione della sintesi degli acidi biliari causata dai medesimi. Urizar et al. (2002) Science 296, 1703-1706

Studi clinici (1) Nityanand S, Srivastava JS, Asthana OP. J Assoc Physicians India. 1989; 37: 323-8. Studio multicentrico, 500 mg guggulipide/die 12 settimane (205 soggetti) Risultati:colesterolo totale, LDL-C e TG,HDL-C Pazienti ipercolesterolemici rispondono meglio dei pazienti ipertrigliceridemici Gli studi clinici ad oggi condotti con il Guggulipide hanno fornito esiti contrastanti. Nello studio multicentrico riassunto in questa diapositiva nei soggetti ipercolesterolemici è stato osservata una diminuzione del colesterolo totale ed in particolare della frazione LDL mentre il colesterolo HDL aumenta sensibilmente.

Studi clinici (2) Singh RB, Niaz MA, Ghosh S. Heart Research Laboratory, Medical Hospital and Research Centre, Moradabad, India. Cardiovasc Drugs Ther. 1994; 8 659-64. 50 mg guggulipide x 2/die - 24 settimane + dieta ricca in frutta e verdura vs. placebo (30 soggetti ipercolesterolemici/gruppo) Risultati:  colesterolo totale, LDL-C e TG Osservazioni simili sono state effettuate in un altro studio nel quale i pazienti seguivano anche una dieta ricca in frutta e verdura.

Studi clinici (3) Philippe O. Szapary et al. University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia. JAMA 2003;290: 765-772. 1 o 2 g guggulipide/die - 8 settimane vs. placebo (~30 soggetti ipercolesterolemici/gruppo) Risultati:  LDL-C BMJ: “Indian herb does not lower cholesterol” Circulation: “Herbal Extract Guggulipid Does Not Improve Short-Term Cholesterol Levels” Viceversa, in un recente studio clinico del 2003 condotto negli Stati Uniti non è stato riscontrato lo stesso effetto sui livelli di colesterolo. L’esito di questo studio evidenzierebbe un mancato effetto del Guggulipide sui livelli di lipidi circolanti in soggetti ipercolesterolemici e, quindi, sembrerebbe smentire gli effetti benefici pubblicizzati sui siti internet.

Guggulsterone: “tanto rumore per nulla”? La resina di Commiphora mukul è parte della medicina olistica Ayurvedica I medici Ayurvedici curavano il paziente nel suo insieme, non sintomi specifici L’approccio terapeutico è integrato e disegnato specificamente per ogni singolo paziente (dieta, esercizi fisici, …) Gli estratti della pianta contengono altri principi attivi (es. lignani) E` necessario, a questo punto, fare alcune considerazioni sul Guggulipide che sono chiaramente illustrati nella diapositiva. Il Guggulsterone potrebbe esplicare i suoi effetti sul metabolismo lipidico nel giusto contesto (v. approccio olistico della medicina Ayurvedica, approccio terapeutico integrato e ad hoc per ogni paziente, ecc.). Da non trascurare anche le diverse abitudini alimentari nonché il diverso substrato genetico delle popolazioni indiane rispetto a quelle dei paesi occidentali, fattori che potrebbero spiegare anche i diversi risultati ottenuti in studi clinici effettuati in contesti socio-culturali ed in popolazioni con caratteristiche diverse.

Al confine tra tradizione ed innovazione: il “business” Dalle considerazioni fatte in precedenza, è quindi necessario prestare molta attenzione ai “facili” annunci che si trovano nei numerosi siti internet poiché l’effetto di questi supplementi estrapolato ed applicato in popolazioni con abitudini alimentari e con caratteristiche genetiche diverse può non essere quello atteso e dichiarato dagli annunci.