Reazioni avverse da erbe: il sistema di fitosorveglianza in Italia Francesca Menniti-Ippolito Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute Reparto di Farmacoepidemiologia Istituto Superiore di Sanità

Il ricorso a sostanze di origine naturale è consistente e in aumento: Background (1) Il ricorso a sostanze di origine naturale è consistente e in aumento: Italia: 3.6% 1991 4.8% 1999 EJCP (20029 (in 3 anni) (in 3 anni) USA: 2.5% 1990 12.1% 1997 JAMA, 1998 9.6% 1999 Medical care, 2002 UK: 19.8% 1998 Compl Ther Med, 2001 Canada: 71% almeno una volta, 2005 NHPD 38% quotidianamente In USA Iperico in un anno: +2800%

Background (2) Sono circa 1 milione/anno (4,8% della popolazione in 3 anni) gli utilizzatori di erbe medicinali La fitoterapia è anche utilizzata dal 2,4% dei bambini (con meno di 14 anni di età) La fitoterapia è utilizzata principalmente per migliorare la qualità della vita (44,3%) Il 75,4% degli utilizzatori ha dichiarato di essere soddisfatto con la scelta Il 41,5% degli utilizzatori non informa il proprio medico (auto medicazione) F. Menniti-Ippolito et al, Eur J Clin Pharmacol, 2002

L’evidenza di efficacia in fitoterapia 31 revisioni sistematiche Cochrane, ma pochi dati consolidati di efficacia Iperico depressione leggera e moderata (grave vs paroxetina, BMJ 2005) Serenoa repens iperplasia prostatica benigna Kava ansia

Rapporto beneficio/rischio Le preparazioni a base di prodotti naturali hanno proprietà farmacologiche e quindi non sono esenti da rischi Importante, come per i farmaci di sintesi, valutazione della loro sicurezza

Alcuni sistemi di sorveglianza nel mondo (1) In UK le segnalazioni delle reazioni avverse ai prodotti naturali (non registrati come farmaci) seguono lo stesso canale dei farmaci (yellow card scheme dal 1996). Dal 1996 al 2002, 467 segnalazioni relative a prodotti a base di erbe (circa 66 l’anno). Sorveglianza speciale per le medicine TMC. In USA i prodotti a base di erbe non sono approvati dal FDA. MedWatch, il sistema di segnalazione spontanea del FDA raccoglie le segnalazioni degli eventi avversi gravi e nei casi di allarmi più importanti possono mettere delle avvertenze sui prodotti (per esempio efedra, kava, ecc).

Alcuni sistemi di sorveglianza nel mondo (2) In Canada le segnalazioni di reazioni avverse a prodotti naturali seguono lo stesso canale dei farmaci. Dal 2004 i prodotti naturali (vitamine e minerali, preparazioni erboristiche, medicine omeopatiche, medicine tradizionali-medicina tradizionale cinese, probiotici e altri prodotti come aminoacidi e acidi grassi essenziali) sono regolamentati. In Germania c’è una tradizione consolidata nell’uso di prodotti a base di erbe. 3100 prodotti a base di erbe sono registrati come farmaci (la maggioranza come OTC). Nel database nazionale 2500 segnalazioni di reazioni avverse a questi prodotti (1% di tutte le segnalazioni spontanee di ADR).

Alcuni sistemi di sorveglianza nel mondo (3) OMS – Centro di Monitoraggio di Uppsala (UMC). Dal 1968 raccoglie le segnalazioni spontanee di ADR, al 2006 79 Paesi segnalano all’UMC. Oltre 3 milioni e 600 segnalazioni, in quasi 41.500 (1%) di queste indicata una preparazione a base di erbe come concomitante. Importante attività di standardizzazione dei nomi botanici e del loro uso (Herbal ATC).

Obiettivi dello studio Non è possibile inserire nella rete di farmacovigilanza le segnalazioni di reazioni avverse da prodotti non registrati come farmaci Migliorare la conoscenza sulle reazioni avverse a prodotti a base di piante officinali Sensibilizzare  operatori sanitari sull’utilizzo di erbe medicinali da parte dei loro pazienti (includere nell’anamnesi domande relative all’uso di erbe)  gli utilizzatori ad un corretto utilizzo delle erbe medicinali

Il metodo Scheda ISS Raccolta di segnalazioni spontanee Il flusso dei dati Comitato scientifico Scheda (internet) ISS ISS Az. USL 11, Empoli Università La Sapienza Centro Antiveleni Niguarda Università di Messina SIMO (Omeopatia) Agenzia Italiana del Farmaco Unità di Farmacovigilanza L’analisi dei dati

Dove trovare la scheda: www.epicentro.iss.it

Risultati (1) Da Aprile 2002 a Maggio 2006 sono pervenute 183 segnalazioni Percentuale di donne: 64% Età media 41 anni (45 anni nelle donne e 34 anni negli uomini)

Risultati (2) Gravità: ospedalizzazione (30%); pericolo di vita (7%); 2 decessi Esito: risoluzione completa (60%); reazione persistente (8%); risoluzione con postumi (4%) Dechallenge: sospensione del prodotto e miglioramento dell’evento (65%) Rechallenge: ripresa dell’uso e ricomparsa dei sintomi (9%) Imputabilità: certa (20%); probabile (31%); possible (11%); dubbia (1%); sconosciuta (2%)

Risultati (3) Le 183 segnalazioni sono relative a 305 eventi avversi: Patologie gastrointestinali 17% Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 17% Disturbi psichiatrici 11% Patologie del sistema nervoso 10% Patologie respiratorie 7% Patologie del fegato 5% Patologie dell’occhio 5% Disturbi vascolari 5% Patologie cardiache 5% Patologie sistemiche 4% Esami diagnostici 3% Disturbi metabolici e nutrizione 2% Infezioni e infestazioni 2% Altro 7%

Risultati (4) Sono stati indicati 198 prodotti diversi: 64% prodotti erboristici (5% prodotti Ayurvedici, 4% Medicina Tradizionale Cinese) 18 reazioni a prodotti omeopatici (così definiti sulle confezioni)  14 reazioni a omeopatici complessi e 4 a omeopatici unitari

Chi ha segnalato? medici ospedalieri 46% MMG 17% farmacisti 15% specialisti 9% erboristi 3% paziente 1

Indicazioni per l’uso I prodotti segnalati sono stati utilizzati principalmente per: Infezioni alte vie respiratorie 16% Dimagranti 16% Disturbi psicologici (insonnia, ansia, depressione, astenia) 12% Problemi gastrointestinali (dispepsia, colon irritabile) 5% Abuso volontario 5% Dolore (osteoartrosi, mal di testa, mal di schiena) 4% Problemi dermatologici 3% Estetica 2% Ipercolesterolemia 3% Stispsi 3% Menopausa 2%

Epatiti Sex Età Diagnosi Prodotto Indicazioni Gravità F 39 Epatite tossica a impronta colestatica Gan Mao, Fu Fang + Tachipirina 500x3 /die per 9 giorni Dermatite + influenza Pericolo di vita M 40 Epatopatia acuta Galenico: Deanolo acetoaminobenzo., iodocaseina, hoodia g., metformina, triac, furosemide Calo ponderale Ricovero 43 Epatite acuta Mg – oro – B6 (magnesio orotato), Fu Fang Ricostituente 45 Probabile epatite cronica Jin bu Huan Anodyne tablets Nevrosi ansiosa Epatite a necrosi massiva. Insufficienza epatica terminale Top Line Advandra Z: l-fenilananina, l-carnitina, cromo, Garcinia Cambogia, Gymnema Silvestris, Fagiolo Baccello, Citrus Aurantium; Kalo rapido notte: arginina, glutamina, ornitina, collagene idrolizzato, laluronato di sodio, piruvato di magnesio, estratti vegetali di arancio amaro, magnolia, betulla, bamboo, aromatizzato all’ananas + Montelukast da 5 anni Sovrappeso, appetito eccessivo Decesso

Epatiti (cont.) Sex Età Diagnosi Prodotto Indicazioni Gravità F 48 Epatite acuta colestatica Tisana degli indiani e altre tisane Epigastralgia Trapianto di fegato M 49 Epatite acuta con ittero severo Echinacea estratto Astenia, debolezza Ricovero 52 Epatite acuta Benetransit (cassia, carciofo foglie) Stipsi 54 Riscontro occasionale epatopatia colestatica Herbalife formula 1 Calo ponderale 56 Epatite acuta di natura tossica Tisana preparata in casa con erbe raccolte nei campi (chelidonia?) Mal di gola 65 Epatite acuta tossica, pirosi gastrica, senso di stordimento, urine ipercromiche, subittero sclerale Infuso di chelidonia Autoprescrizione per vaghe turbe dispeptiche 70 Epatite fulminante L52 + rocefin, glibomet Febbre, influ., diabete Decesso

“Tisana degli indiani” e altre tisane Indicazione: epigastralgia Paziente: F, 48 Evento: epatite acuta colestatica (seguita da trapianto di fegato) Gravità: ospedalizzazione, pericolo di vita Esito: reazione persistente Durata dell’uso e inizio sintomi: dal 5 all’8/11, 19/11 Imputabilità: probabile

L52 Indicazione: febbre Paziente: M, 70 Evento: epatite fulminante Altri farmaci: ceftriaxone, glibenclamide+metformina Gravità: ospedalizzazione (seguita da decesso) Esito: decesso Durata dell’uso e inizio sintomi: 20 e 21/2, 21/2 Imputabilità: possibile interazione tra i diversi prodotti assunti

Top Line Advandra Z, Kalo rapido notte Indicazione: sovrappeso Paziente: F, 45 Evento: insufficienza epatica terminale Altri farmaci: montelukast Gravità: ospedalizzazione (seguita da decesso) Esito: decesso Durata dell’uso e inizio sintomi: dal 15 all’22/11, 29/11 Imputabilità: possibile interazione tra i diversi prodotti assunti

Propoli 11 segnalazioni di reazioni allergiche di varia gravità: Sex Età Reazione Gravità Indicazioni Note M 1 Eczema atopico impetiginizzato Ricovero Cicatrizzante Dermatite atopica 4 Crisi asmatica acuta Influenza Atopia F 5 16 Eritema polimorfo Laringite 30 Reazione allergica eritematosa Mal di gola Epilessia 33 Edema della bocca, parestesie alla lingua Faringite acuta Gravidanza (15 sett) 40 Laringospasmo Tonsille infiammate 43 Edema lingua e gola Afte 48 Ipertensione, edema lingua e labbra Pericolo di vita Allergia ns, rechallange positivo 57 Dispnea 63 Edema del palato molle e dell’ugola. Difficoltà alla deglutizione Faringite Nel 2000 reazione allergica a collutorio a base di propoli

Altri farmaci e gravità Prodotti omeopatici Sex Età Reazione Prodotto Indicazioni Altri farmaci e gravità ? 31 Edema del labbro Rhus toxicodendrum 30 CH Herpes simplex labiale Esavir F 60 Tachicardia Dimaker Dimagrante Litio (terapia costante) 5 Importante reazione maculopapulare morbilliforme al volto e al corpo Dr Reckeweg R1: 10 componenti (tra cui mercurio) in diluizioni tra D4 e D12 Febbre 40 Senso di bruciore nell’orofaringe Pollen histamine 200 plus Allergia ai pollini, epiteli animali, ecc. 70 Crisi ipertensiva (PAD=120) Oscillococcinum 200 K Aumento difese immunitarie Eutirox Pronto Soccorso 46 Iperpiressia, esantema macchie rilevate di tronco e arti, lipotimia Dr Reckeweg R79 Ipertensione arteriosa Pericolo di vita M Epatite fulminante L52 (10 componenti) Rocefin, glibenclamide+metformina Decesso

Prodotti omeopatici (cont.) Sex Età Reazione Prodotto Indicazioni Altri farmaci e gravità M 3 Orticaria diffusa con angioedema, ipotensione Stodal Tosse Nopron Ricovero F 13 Lesioni eritemato-papulose Ricovero (già orticaria acuta) 42 Aborto spontaneo a 9 settimane Sindrome influenzale 31 Morte endouterina a 30 sett. Homeogene, Drosetux 63 1a erogazione: prurito al tronco; alla 2a: edema del volto reazione orticarioide e angioedema R96 Pulsatilla compositum spray Rinite Pericolo di vita (anamnesi asma bronchiale allergico) 32 Asma bronchiale, prurito e dermatite generalizzata Natrium sulfuricum, Natrium muriaticum 200 CH, Hepeel Disturbi tiroidei e ritenzione idrica Ricovero 17 Gastroenterite acuta Lymdiaral (Arsenicum album D8, Chelidonium D2 + altri componenti) Dimagrante

Guggul (Commiphora mukul) Indicazione: ipercolesterolemia Paziente: M, 55 Evento: rabdomiolisi Gravità: ospedalizzazione Esito: risoluzione completa Imputabilità: possibile Bianchi et al., Ann of Pharmacother, 2004, 38.

Prodotti a base di riso rosso fermentato (Monascus purpureus) Indicazione: ipercolesterolemia Paziente: F, 43; M 49; F 53 Evento: aumento CPK Dose: trattamenti da 3 a 6 mesi Esito: risoluzione completa Imputabilità: probabile

Liquirizia (Glycyrrhizia glabra) Indicazione: non specificata Paziente: M, 30 Evento: rabdomiolisi Dose: 30-40 gr/die per oltre 1 mese Gravità: ospedalizzazione Esito: risoluzione completa Imputabilità: probabile

Boswellia (Boswellia serrata) Indicazione: dolore da osteoartrosi Pazienti: F, 73 and F, 64 Evento: innalzamento PT Farmaci concomitanti: warfarin Esito: risoluzione con postumi Imputabilità: possibile

2 prodotti galenici contenenti 15 componenti tra cui Ma-Huang (efedra) e fluoxetina Indicazione: cura dimagrante Paziente: F, 61 Evento: torsione di punta, tachicardia, QT lungo Gravità: ospedalizzazione, pericolo di vita Esito: risoluzione completa Imputabilità: probabile

Sideromap MA321 – prodotto ayurvedico (17 componenti) Indicazione: prevenzione dell’anemia da gravidanza Paziente: F, 42 Evento: aborti ripetuti (3) Imputabilità: possibile

Freddo Baby (estratti di Altea, Malva, Liquirizia, Salice, Spirea, Sambuco) Indicazione: febbre Paziente: M, 4 anni Evento: shock ipovolemico per emorragia gastrica Condizioni concomitanti: esofagite da reflusso Gravità: pericolo di vita Imputabilità: probabile Nota: il prodotto è commercializzato come ALIMENTO, analisi di laboratorio hanno mostrato contenere 0.4 mg/ml di salicilati

Disponibile in flacone da 100 ml Fruttosio, acqua, Estratti di: Altea, Malva, Liquirizia, Salice, Spirea, Sambuco. Quando il bambino accusa gli effetti di un raffreddore la sua fronte è calda, il naso è chiuso possiamo affidarci ad alcune erbe ben note per le proprietà di sostenere l'organismo nel suo sforzo di recupero. Con ciò senza compiere l'errore di nascondere i sintomi. Le erbe che la tradizione ci ha tramandato possono dare un apprezzabile sollievo e ridurre il tempo per riprendere lo stato di benessere normale. Consigli d'uso: Assumere 1 cucchiaino da té di prodotto, 2 - 3 volte al giorno. Aumentare i quantitativi consigliati se lo si ritiene opportuno. Disponibile in flacone da 100 ml FREDDO BABY

Argyreia nervosa 9 segnalazioni relative a ingestione a scopo “ricreativo” dei semi acquistati in erboristeria Sex Età Reazione Gravità M 17 Allucinazioni, stato confusionale, parestesie Ricovero 20 Vomito ripetuto F 21 Sopore 22 Agitazione, midriasi 28 Stato di agitazione, sudorazione, midriasi bilaterale, parestesia diffusa Lieve 30 Agitazione, tachicardia, midriasi ns Allucinazioni Allucinazioni, stato confusionale

Salvia Divinorum 2 segnalazioni relative a uso “ricreativo” (inalazione) prodotto acquistato in SMART Shop Sex Età Reazione Gravità M 19 Psicosi acuta Ricovero reparto psichiatrico Crisi convulsiva Ricovero

Prodotti galenici a base di Coleus Forskohlii Sex Età Reazione Gravità M 53 Stato confusionale, midriasi, secchezza delle fauci, incoordinamento motorio, tachicardia F 34 Vertigini, atassia, xerostomia, allucinazioni, agitazione, midriasi Ospedalizzazione 30 Agitazione, allucinazioni, diplopia, midriasi, xerostomia 48 Capogiri, affaticamento, visione offuscata, disturbi della coordinazione 46 Vertigini, midriasi, agitazione, allucinazioni, tachicardia

Provvedimenti regolatori Sospensione del prodotto Freddo Baby Sequestro della Salvia Divinorum e (Argyreia Nervosa?) Sequestro partita adulterata (alcaloidi tropanici) di Coleus Forskohlii

Conclusioni (1) Un grande numero di persone sono esposte a prodotti a base di erbe Bambini, anziani e donne in gravidanza usano la fitoterapia in quanto la ritengono più sicura L’ uso non è necessariamente basato su evidenze di efficacia, o limitato a sintomi e condizioni adatte ad automedicazione I prodotti a base di erbe sono disponibili su internet o nelle erboristerie, spesso acquistate senza alcun consiglio di personale sanitario adeguatamente informato

Considerazioni finali Reazioni gravi, con poche spiegazioni alternative Segnali nuovi e conferma di segnali già noti Automedicazione Interazioni con farmaci Adulterazione Preparazioni magistrali Uso di preparazioni “tradizionali”, fai da te Fondamentale: Carenze nella regolamentazione dei prodotti Comunicazione del rischio  Ritorno dell’informazione al personale sanitario e ai pazienti per aumentare la consapevolezza del problema Integrazione con il sistema nazionale di farmacovigilanza

Grazie per l'attenzione