RAGIONAMENTO DIAGNOSTICO E TEOREMA DI BAYES

l’accertamento della condizione patologica viene eseguito …  All'inizio del decorso clinico, per una “prima diagnosi “.  In qualsiasi punto del decorso clinico, per conoscere lo “stato di malattia”  Alla fine del decorso clinico, per sapere l’esito: {guarigione, invalidità, decesso}.

Un caso davvero impressionante Un chirurgo del Michigan, esaltato da un giornale come pioniere della terapia del cancro al seno, esortava tutte le donne sopra i trenta anni ad effettuare una mammografia ogni dodici mesi ed inoltre sosteneva che si dovesse togliere il seno, sostituendolo con una protesi al silicone, anche alle donne sane. Se non riuscite a seguire l’argomento con cui giustficava questa prassi , non preoccupatevi, ma state in guardia !!

Secondo questo chirurgo Il 57% delle donne (di tutta la popolazione) apparteneva ad un gruppo ad alto rischio di contrarre il cancro al seno, A) tanto che il 92% di tutti i casi di cancro al seno apparteneva a questa categoria. B) Inoltre nell’insieme della popolazione (sia ad alto ed a basso rischio) una donna su tredici contraeva il cancro al seno tra i 40 e i 59 anni. C) Il chirurgo ne concludeva che nel gruppo ad alto rischio, tra i 40 e i 59 anni, si ammalava di cancro al seno una donna ogni 2 o 3.

Basandosi su queste stime Il chirurgo consigliava la “mastectomia profilattica” (ovvero preventiva) alle donne del gruppo ad alto rischio, cioè alla maggioranza, anche quando non avevano il cancro al seno. Secondo lui, l’operazione le avrebbe salvate dalla necessità di affrontare il rischio della malattia ed il rischio di morire. Nel giro di due anni amputò le mammelle di 90 donne sane sostituendole con protesi al silicone. Le donne erano forse convinte che il sacrificio dei seni le avrebbero dato la certezza di salvarsi e di evitare al loro cari perdite e sofferenze. A quanto si sa, nessuna di esse mise in dubbio le cifre accampate ed il ragionamento del chirurgo

Per controllare il ragionamento di questo chirurgo, disegniamo un albero delle frequenze CON I DATI del il chirurgo … 1000 donne tra 40 e 59 anni RISCHIO Basso 430 donne Alto 570 donne A) C) 1000/13=77 CANCRO SI 71 donne NO 499 donne 6 donne 424 donne 77 *0.92=71 B) 77 *0.08=6 L’albero delle frequenze CHIARISCE che il rischio è 71/570 ≈ 1/8 E non 0.92*570 !

Secondo noi, dalle tabelle di incidenza, sono solo 36 i casi tra 40 e 59 anni 1000 donne tra 40 e 59 anni RISCHIO Basso 430 Alto 570 36 casi tra 40 e 59 anni CANCRO SI 33 NO 537 3 427 33=36*0.92 L’albero delle frequenze CHIARISCE che il rischio è 33/570 ≈ 1/17

Soluzione simbolica e numerica del problema del chirurgo Rischio Alto Non - Alto Cancro Si P(AltoCancro) P(C) - P(AC) P(C) Cancro No P(A) - P(AC) 1- P(A)-P(C)+P(AC) 1 – P(C) P(A) 1-P(A) 1 Rischio Alto Non - Alto Cancro Si 0.92* (1/13) 0.08* (1/13) 1/13 Cancro No 0.57-0.92*(1/13) 0.43-0.08*(1/13) 12/13 0.57 0.43 1 P(A|C)=0.92 P(C)=1/13 P(A)=0.57 P(AC)= P(A|C)*P(C)

TEST DIAGNOSTICO E TEOREMA DI BAYES

TEST DIAGNOSTICO Un test di diagnostico è una procedura o tecnica che si basa : su un criterio obiettivo, piuttosto che su un giudizio soggettivo. Il test diagnostico definisce un “valore soglia” della misurazione di una variabile biologica rispetto al quale i pazienti sono classificati come positivi (+) o come negativi (-). Una diagnosi clinica è un processo che si basa sulla valutazione di test diagnostici, sintomi, segni ed esami di laboratorio. oltre che sul giudizio soggettivo [Occhio clinico].

TEST DIAGNOSTICO test diagnostico è una qualunque procedura utile all'identificazione di uno stato di malattia. Esempi : misura e valutazione di … Glicemia  diabete SGOT e SGPT malattie epatiche Proteinuria malattie renali L'esito di un test è positivo se induce a sospettare la presenza della malattia. L'esito di un test è negativo se induce ad escludere la presenza della malattia.

un buon test diagnostico tende … a fornire esiti positivi in soggetti che presentano la malattia. Se il test fornisce . Esito positivo (T+), Si tratta di...  Veri positivi (VP). Esito negativo (T-),  Falsi negativi (FN). Si consideri l'insieme dei soggetti che hanno la malattia M, e si supponga di sottoporli al test … La probabilità che un test diagnostico ha di dare esiti positivi (T+) nei malati (M+) prende nome di sensibilità (Sn).

un buon test diagnostico tende un buon test diagnostico tende... a fornire esiti negativi in soggetti che non presentano la malattia. Se il test fornisce . Esito positivo (T+), Si tratta di...  Falsi positivi (FP). Esito negativo (T-),  Veri negativi (VN). Si consideri l'insieme dei soggetti che non hanno la malattia M, e si supponga di sottoporli al test … La probabilità che un test diagnostico ha di dare esiti negativi (T-) nei non malati (M-) prende nome di specificità (Sp).

sensibilità e specificità sono … caratteristiche interne e proprie di un test diagnostico, poiché ciascuna è riferita ad un insieme omogeneo (malati o sani); caratteristiche misurabili da la frequenza relativa di esiti positivi o negativi su campioni di pazienti affetti da malattia o di soggetti sani; comprese tra 0 e 1: esse infatti esprimono valori di probabilità; raramente entrambi uguali a 1.

Come esempio … si consideri la diagnosi di morte. Il rigor mortis è un sintomo assolutamente specifico: nessun vivo lo presenta! Tuttavia esso non è presente nei morti da troppo poco o da troppo tempo. L'EEG piatto è un sintomo assolutamente sensibile: tutti i morti hanno l'EEG piatto! Tuttavia l'EEG può presentarsi transitoriamente piatto in soggetti in coma profondo. Nota Bene: I test diagnostici non forniscono certezze.

MALATTIA ED ESITI DEL TEST. Gli individui sottoposti a test diagnostico, possono essere classificati come veri negativi, falsi positivi, falsi negativi e veri positivi in funzione dell'esito del test e della presenza della malattia.   T- T+ Totale Negativi Positivi Popolazione M- VN FP Sani M+ FN VP Malati Il rapporto malati/popolazione è detto prevalenza di malattia.

MALATTIA ED ESITI DEL TEST VPN=P(VN)/P(negativi)→1 quanto maggiore è il valore predittivo negativo   T- T+ M- P(VN) P(FP) P(sani) M+ P(FN) P(VP) P(malati) P(negativi) P(positivi) 1 VPP=P(VP)/P(positivi)→1 quanto maggiore è il valore predittivo positivo Sn =P(VP)/P(malati)→1 quanto maggiore è la sensibilità Sp =P(VN)/P(sani)→1 quanto maggiore è la specificità BMJ 1997;315:540-543

Esempio: Sensibilità Specificità Test 1 255/300= 0.85 320/400 = 0.80 Si considerino i risultati di un test (1), per la diagnosi della malattia M, già in uso Test 1   255 positivi su 300 malati. 320 negativi su 400 sani. e di altri due (2a e 2b) proposti come alternativa al primo: Test 2a  180 positivi su 200 malati. 270 negativi su 300 sani. Test 2b 190 positivi su 200 malati. 210 negativi su 300 sani . Sensibilità  Specificità Test 1 255/300= 0.85 320/400 = 0.80 Test 2a 180/200= 0.90 270/300 = Test 2b 190/200= 0.95 210/300 = 0.70

Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ? Test 1 700 MALATI NO 400 SI 300 TEST TEST + 255 ― ?? + ?? ― 320 Sensibilità =0.95 Specificità=0.70 Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ?

Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ? Test 2a 500 MALATI NO 300 SI 200 ― 270 TEST + 180 ?? Specificità=0.80 Sensibilità =0.90 Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ?

Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ? Test 2b 500 MALATI NO 300 SI 200 TEST + 190 ― ?? 210 Specificità=0.70 Sensibilità =0.95 Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ?

IL PUNTO di VISTA del MEDICO. Quando il medico esamina l'esito di un test diagnostico ignora se il paziente sia sano o malato, ma vorrebbe che: -L’esito positivo significasse: malato; -L’esito negativo significasse: sano. Non sempre ciò è vero Si considerino due differenti situazioni: prevalenza di malattia bassa: medico generico primo tentativo di diagnosi prevalenza di malattia alta: medico specialista  conferma di un sospetto 

PREVALENZA = 0.10 PREVALENZA = 0.80 T- T+ Totale   T- T+ Totale Test 1 : Sn = 0.85; Sp = 0.80 M- 720 180 900 M+ 15 85 100 p(M+|T+) = 85/265 = 0.321 735 265 1000 p(M- |T- ) = 720/735 = 0.980 PREVALENZA = 0.80   T- T+ Totale Test 1 : Sn=0.85; Sp=0.80 M- 160 40 200 M+ 120 680 800 p(M+|T+) = 680/720 = 0.944 280 720 1000 p(M- |T- ) = 160/280 = 0.571

PREVALENZA = 0.10 PREVALENZA = 0.80 T- T+ Totale   T- T+ Totale Test 2b: Sn = 0.95; Sp =0.70 M- 630 270 900 M+ 5 95 100 p(M+|T+) = 95/365 = 0.260 635 365 1000 p(M- |T- ) = 630/635 = 0.992 PREVALENZA = 0.80   T- T+ Totale Test 2b: Sn=0.95; Sp=0.70 M- 140 60 200 M+ 40 760 800 p(M+|T+) = 760/820 = 0.927 180 820 1000 p(M- |T- ) = 140/180 = 0.778

PREVALENZA = 0.10 T- T+ Totale Test 1 : Sn = 0.85; Sp = 0.80 M- 720   T- T+ Totale Test 1 : Sn = 0.85; Sp = 0.80 M- 720 180 900 M+ 15 85 100 p(M+|T+) = 85/265 = 0.321 735 265 1000 p(M- |T- ) = 720/735 = 0.980   T- T+ Totale Test 2b: Sn = 0.95; Sp =0.70 M- 630 270 900 M+ 5 95 100 p(M+|T+) = 95/365 = 0.260 635 365 1000 p(M- |T-) = 630/635 = 0.992

PREVALENZA = 0.80 T- T+ Totale Test 1 : Sn=0.85; Sp=0.80 M- 160 40 200   T- T+ Totale Test 1 : Sn=0.85; Sp=0.80 M- 160 40 200 M+ 120 680 800 p(M+|T+) = 680/720 = 0.944 280 720 1000 p(M- |T-) = 160/280 = 0.571   T- T+ Totale Test 2b: Sn=0.95; Sp=0.70 M- 140 60 200 M+ 40 760 800 p(M+|T+) = 760/820 = 0.927 180 820 1000 p(M- |T-) = 140/180 = 0.778

Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ? Test 1 Sensibilità =0.85 Specificità=0.80 1000 MALATI NO 900 SI 100 TEST + 85 ― 15 180 720 Prevalenza 10% 1000 MALATI NO 200 SI 800 TEST + 620 ― 180 40 160 Prevalenza 80% Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ? 620/660 = 93.93% 85/265 = 32.07%

Quale valore predittivo è da preferire ? Se il fine è individuare il maggior numero di malati, il test migliore ha sensibilità maggiore. Essa comporta: un miglior valore predittivo dell’esito negativo (un esito negativo indica quasi certamente un soggetto sano), un minor valore predittivo dell'esito positivo (in molti casi, ad un esito positivo può corrispondere un soggetto sano). Se il fine è individuare i soggetti sicuramente malati, il test migliore ha specificità maggiore. Essa comporta: un miglior valore predittivo dell'esito positivo (un esito positivo indica quasi certamente un soggetto malato), un minor valore predittivo dell'esito negativo (in molti casi, ad un esito negativo può corrispondere un soggetto malato).

VALORE PREDITTIVO DI UN TEST. Il valore predittivo di un esito positivo al test [Vp(T+)] è la probabilità della presenza della malattia in un soggetto con esito positivo: Il valore predittivo di un esito negativo al test [Vp(T-)] è la probabilità dell'assenza della malattia in un soggetto con esito negativo:

TEOREMA di BAYES Il valore predittivo di un esito positivo al test Vp(T+) è la probabilità della presenza della malattia in un soggetto con esito positivo, p(M+|T+): Il valore predittivo di un esito negativo al test Vp(T-) è la probabilità della assenza della malattia in un soggetto con esito negativo, p(M-|T-):

VALORE PREDITTIVO DI UN TEST. Valore predittivo di un esito positivo al test: Valore predittivo di un esito negativo al test:

Come si vede nella tabella seguente, le prove diagnostiche hanno una vasta gamma di sensibilità e di specificità. Test Disease Sensitivity Specificity Renal scan Renal artery stenosis 0.77 0.81 Abdominal CT Acute pancreatitis 0.70 0.93 Amylase 2x normal 0.95 0.98 Mammogram Breast cancer 0.87 0.90 Clinical breast exam 0.35 Exercise EKG (1 mm depression) MI 0.60 0.83 Duplex ultrasound Carotid atherosclerosis Sensibilità e specificità riflettono in modo incompleto l'applicabilità del test nella pratica clinica. Non esistono test comunemente usati che siano considerati 100% sensibili e specifichi. Di conseguenza, ogni test avrà una determinata percentuale dei positivi falsi e/o delle negativi falsi. L'effetto di questi risultati falsi aumenta mentre la prevalenza della malattia diminuisce.

Indagine sulla presenza cancro del colon-retto Per diagnosticare il cancro del colonretto si usa l’esame della copremia, destinato a scoprire tracce di sangue nelle feci. E’ un esame che si fa da una certa età in su negli screening miranti ad una diagnosi precoce di questa forma di cancro. Immaginiamo di programmare uno screening in una regione in individui asintomatici di età superiore a 50 anni e che il test della copremia dia questi risultati … A) La probabilità che un individo abbia il cancro è 0,3 % Se un individuo ha il cancro colonrettale, egli ha una probabilità del 50% di avere la copremia positiva B) Se non ha il cancro, egli ha comunque una probabilità del 3% di avere una copremia positiva. C) Immaginiamo una persona sopra i 50 anni , asintomatica alla quale nello screening ha una copremia positiva. Quale è la probabilità che egli abbia davvero il cancro ?

Formulazione in termini di frequnze assolute Immaginiamo di programmare uno screening in una regione in individui asintomatici di età superiore a 50 anni e che il test della copremia dia questi risultati … A) Ogni 10,000 persone , 30 hanno il cancro colonrettale B) Tra queste 30 persone , 15 hanno una copremia positiva. C) Tra i 9970 restanti senza cancro, 300 avranno una copremia positiva Immaginiamo un campione di soggetti sopra i 50 anni e asintomatici che nello screening abbiano una copremia positiva. Quanti di loro hanno davvero il cancro colonrettale ? ___ su ___

Albero elle frequenze nello screening del cancro colonrettale 10,000 persone CANCRO NO 9970 A) SI 30 B) 30/2=15 TEST TEST 300 positive 15 positive 15 negative 9670 negative C) 300/9970= 3% L’albero delle frequenze CHIARISCE che il rischio è 15/315 ≈ 4.8%

Esempio: TBC e RX torace … dal campione alla popolazione Uno studio sull’HIV arruolò 1820 soggetti. Tra di essi, 30 erano affetti da tubercolosi e 1790 non lo erano. Tutti gli individui furono sottoposti a radiografia del torace: 73 presentavano tracce radiografiche di una patologia infiammatoria e per questo la loro lastra fu giudicata positiva, i restanti 1747 furono giudicati negativi. Tra i 30, affetti da TBC, 22 risultarono positivi e tra i 1790, non affetti da TBC, 53 risultarono positivi al test   Qual'è la probabilità che un individuo scelto a caso sia affetto da tubercolosi dato che egli ha un referto radiografico positivo.

Esempio:TBC e RX torace Dati del campione Radiografia Tbc-presente Tbc-assente Totale Positiva 22 51 73 Negativa 8 1739 1747 30 1790 1820 Estendo la stima alla popolazione che ha prev p(D1) D1=soggetto è affetto da TBC , D2=soggetto non è affetto da TBC, T+=radiografia è positiva, T-=radiografia non è positiva Nel 1987 la prevalenza di TBC nella popolazione generale era 9,3 individui per 100.000 abitanti. Con il diffondersi del virus HIV (immu-nodeficienza umana) questo è destinato ad aumentare; per ora P(D1)=0,000093

Prevalenza della TBC Il valore predittivo positivo Sn= probabilità che un individuo affetto abbia RX positivo. 1-Sp=probabilità che un individuo non affetto abbia RX positivo. Il valore predittivo positivo probabilità che un individuo con RX positivo sia affetto da TBC  Su 100.000 radiografie positive, solo 239 rappresentano casi reali di TBC, laddove la probabilità a priori era 9,3/100.000 = 0,0093 %

STRATEGIE DIAGNOSTICHE Come fare aumentare la sensibilità e la specificità di un test ?

Strategie diagnostiche Ripetizione di un test A’ ed A’’ … in serie: A’+ and A’’+ T+ altrimenti T- … in parallelo: A’+ and A’’-  A’- and A’’+  T+ altrimenti T- A’+ and A’’+  }

Strategie diagnostiche Esecuzione di due test distinti A e B … in serie: A+ and B+  T+ altrimenti T- … in parallelo: A+ and B-  A- and B+  T+ altrimenti T- A+ and B+  }

test in serie: … NEG se [+,-] [-,+] [-,-] POS se [+,+] TEST e RE-TEST: Si supponga di ripetere 2 volte lo stesso test dia-gnostico (ad es. il test 1) sullo stesso soggetto. sensibilità specificità p(A’T+|M+) = 0.85 p(A’T-|M-) = 0.80 P(A”T+|M+) = 0.85 p(A”T-|M-) = 0.80 Serie P[(A’T+).AND.(A”T+) |M+] = 0.7255 p[(A’T-) .OR. (A”T-) |M-)] = 0.96b Paral p[(A’T+) .OR. (A”T+) |M+)] = 0.9775 a p[(A’T-).AND.(A”T-) |M-)] = 0.64 a) 1-(1-0.85)2 b) 1- (1-0.80)2 Infatti … test in serie: … NEG se [+,-] [-,+] [-,-] POS se [+,+] Si considera positivo un soggetto che abbia dato esito positivo in entrambe le prove; si riduce la sensibilità ed aumenta la specificità. test in parallelo: NEG se [-,-] POS se [+,+] [+,-] [-,+] Si considera positivo un soggetto che abbia dato esito positivo in almeno una prova, si aumenta la sensibilità e riduce la specificità.

test in serie: … NEG se [+,-] [-,+] [-,-] POS se [+,+] TEST e RE-TEST: Si supponga di eseguire 2 differenti test diagnostici (ad es. i test A e B) sullo stesso soggetto. sensibilità specificità p(AT+|M+) = 0.85 p(AT-|M-) = 0.80 P(BT+|M+) = 0.90 p(BT-|M-) = 0.90 Serie P[(AT+).AND.(BT+) |M+] = 0.7650 p[(AT-) .OR. (BT-) |M-)] = 0.9800 (b) Paral p[(AT+) .OR. (BT+) |M+)] = 0.9850(a) p[(AT-).AND.(BT-) |M-)] = 0.7200 (a) 1- (1-0.85)(1-0.90) (b) 1-(1-0.80)  (1-0.90) Infatti … test in serie: … NEG se [+,-] [-,+] [-,-] POS se [+,+] Si considera positivo un soggetto che abbia dato esito positivo in entrambe le prove; si riduce la sensibilità ed aumenta la specificità. test in parallelo: NEG se [-,-] POS se [+,+] [+,-] [-,+] Si considera positivo un soggetto che abbia dato esito positivo in almeno una prova, si aumenta la sensibilità e riduce la specificità.

STRATEGIE DIAGNOSTICHE: il fenomeno del RIFERIMENTO. Esempio: In un ambulatorio militare molti persone accusano un mal di testa, ma il medico non trova la causa del malore né diagnostica gravi malattie. Tali malattie (gravi) sono state escluse da una visita accurata all'assunzione in ruolo. In un ambulatorio di ospedale, lo stesso medico al primo caso di mal di testa, chiede analisi più approfondite che rivela un tumore cerebrale.

STRATEGIE DIAGNOSTICHE. Si deve fare attenzione alla prevalenza di malattia nella popolazione.  Selezione di gruppi di popolazione. Tra due soggetti un uomo 65-enne ed una donna 30-enne, entrambi affetti da dolore toracico atipico, È più facile che sia il primo ad essere affetto da malattia coronarica (CHD). Un ECG da SFORZO è sicuramente più utile nel soggetto anziano.

EFFETTO DELLA PREVALENZA. L'importanza di effettuare indagini cliniche nei pazienti a maggio rischio di malattia è evidente a tutti, tuttavia si sottovaluta l'effetto dell'utilizzo di test poco sensibile somministrato ad una popolazione con bassa prevalenza. La figura dimostra l'utilizzo di un test da sforzo in presenza di fattori di rischio predisponenti alla malattia coronarica.

(NEJM 1979;300:1350-1358). Test da sforzo con 2 soglie: oltre 0.5 e <=1mm oltre 2.5 mm Il valore predittivo di un test da sforzo varia da 1.7% a 99.8% in relazione all'età , ai sintomi ed al grado di anormalità dell'ECG di base.

Stima della Prevalenza Conoscendo Sn, Sp, e F(T+) (ovvero la frazione di T+), Posso stimare la prevalenza di malattiia è …?

Stima della Prevalenza Conoscendo Sn, Sp, e F(T+) (ovvero la frazione di T+), la stima della prevalenza di malattiia è … … Radiografia Tbc+ Tbc – Totale Positiva (Prev)(Sn) (1-Prev)(1-Sp) F(T+) Negativa (Prev)(1-Sn) (1-Prev)(Sp) 1- F(T+) (Prev) (1-Prev) 1 Radiografia Tbc + Tbc - Totale Positiva 73 Negativa 1747 1820 Ipotizziamo Sn=Sp=0.95 Prev= [(73/1820)-0.05]/0.9 = -0,11 Come mai ??? …… continua

Ipotizziamo Sn=Sp=0.95 Prev= [(73/1820)-0.05]/0.9 = = [(0.04) – 0.05] / 0.9 = -0,11 Come mai ??? E’ stata ipotizzata una specificità troppo alta per il test applicato Moltiplicando per N = (tot.sog.) Radiografia Tbc + Tbc - Totale Positiva 73 Negativa 1747 1820 Ipotizziamo Sn=0.90 Sp=0.70 Prev= [(73/1820)-0.05]/0.9 = = [(0.04) + 0.25] / 0.6 = 0.483

Note conclusive Osservazione 1: La sensibilità e la specificità non dipendono dalla gravità della malattia. Osservazione 2: La prevalenza di malattia nella popolazione modifica la probabilità che F(T+) indichi la presenza di malattia. Osservazione 3: La gravità di malattia non dovrebbe modificare la probabilità che F(T+) indichi la presenza di malattia. Assunto di indipendenza: La sensibilità e la specificità sono assunte “caratteristiche indipen-denti tra loro ed indipendenti dal grado di gravità della malattia”. Questo fatto non è sempre vero.