CRITERI PER LA NORMALITÀ Escludere di … essere non usuale, essere infermo, invalido o guasto, essere passibile di cura. Valutare la esposizione a rischio Tenere in conto la regressione verso la media

Nelle situazioni reali Nelle situazioni in cui i clinici si trovano ad operare è più difficile concludere verso l'una o l'altra situazione, per molte ragioni. A volte un numero eccessivo di test di labora-torio con risultati contraddittori, Ragioni teoriche che indicano l'assenza di una netta separazione: malattie acquisite gradualmente, una lenta transizione dallo stato di salute a quello patologico.

Chiara separazione tra normali e malati . Clean separation of normal from abnormal people. As-say for reduced glutathione in male relatives of patients with glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency. (Redrawn From 1958 Bulletin of the Johns Hopkins Hospital 102(1):21-37 Childs B; Zinkham W; Browne Ea; Kimbro El; Torbert Jv A Genetic Study of a Defect in Glutathione Metabolism of the Erythrocyte) Sarebbe opportuno che le distribuzioni di frequenza di misurazioni su soggetti normali e su soggetti malati fossero distinte (o separate).

Nota: Il Glutatione viene prodotto nel fegato. E' un potente antiossidante antiinvecchia-mento che agisce contro i Radicali liberi Il Glutatione è un tripeptide risultante dalla combinazione di tre aminoacidi: Cisteina, acido glutammico e Glicina. La NAC o n-acetilcisteina è un precursore del Glutatione in quanto viene utilizzata dall'organismo per ricavarne Cisteina. La Glicina è un aminoacido presente in vari alimenti: è abbondante nel latte e nelle uova (246 mg glicina in un uovo di circa 60 gr.). L'integrazione di NAC è utile all'organismo per la sintesi del Glutatione.

A volte è facile la separazione tra malati e normali : Test di laboratorio che riflettono un danno d'organo, come l'azotemia per l'insufficienza renale si comportano in questo modo. Altre volte i soggetti sani e malati appartengono a popolazioni distinte e separate ma non distinguibili. Esempio (iperparatirodismo) La distribuzione di frequenza del livello di calcio sierico in soggetti con e senza iperparatiroidismo dovrebbero apparire differenti. Ma, in popolazioni non selezionate, i soggetti ammalati non si distin-guono perché essi non sono numerosi e perché i valori di laboratorio di calcio sierico si sovrappongono con quelli dei soggetti normali.

Tre criteri di decisione tra sano e malato Se non esiste una netta linea di separazione tra soggetti sani ed ammalati, la scelta di una sua posizione è lasciata all'arbitrio del clinico. Tre criteri si dimostrano utili alla dedisione: essere non usuale, essere infermo, invalido o guasto , essere passibile di cura.

1. essere non usuale [anormale] Si afferma spesso che “normale” è quella caratteristica pos-seduta dalla maggioranza della popolazione indipendente-mente dal fatto che sia riscontrata in soggetti sani od ammalati. La definizione statistica si basa sulla distribuzione di frequen-za di una variabile misurata nei soggetti non ammalati: la popolazione di riferimento. Attenzione! La popolazione di riferimento non è sempre la popolazione di soggetti sani. Si afferma che sia normale provare dolore dopo una opera-zione chirurgica. Si dice che sia normale che un soggetto di mezza età abbia un livello di colesterolo sierico>200 mg/dl.

(in termini matematici ) 1. essere non usuale [anormale] Che cosa indica l'affermazione "essere non usuale" in termini matematici ? Quale soglia deve oltrepassare il valore di una variabile misurata in un soggetto ? A) il valore deve cadere oltre due deviazioni standard rispetto alla media osservata nei soggetti sani. Questo equivale ad assumere "proprietà gaussiane" per la variabile. B) quando le variabili non si distribuiscono in modo gaussiano è più opportuno descrivere i valori non usuali con i loro percentili.

La gaussianeità non è sempre applicabile La definizione statistica di “non usuale” non è sempre appropriata: Se tutti i valori oltre al 95° centile sono indicati come anomali, allora la prevalenza di malattia sarà sempre il 5% Non esiste una relazione generale tra prevalenza di malattia clinica e grado d'utilità statistica.

Prevalenza di malattia e utilità statistica. (Un Esempio, [1]) L'OMS indica la presenza di anemia quando il livello di emoglobina è inferiore a 12 g/dl in adulti non in gravidanza. Una inchiesta in Inghilterra ha rilevato, in un campione di 920 donne di età 20-64 anni non in gravidanza, la prevalenza del 11% dei livelli di Hb <12g/dl: percentuale doppia di quella attesa con l’adozione del criterio di media ±2 deviazioni standard.  Tali donne, in virtù dei loro bassi livelli di Hb, erano amma-late? Vi sono due possibili interpretazioni per i bassi valori di Hb trovati: potrebbero essere causa della manifestazione dei sintomi, potrebbero essere un marker di una malattia seria non sintomatica.

Prevalenza di malattia e utilità statistica. (Un Esempio, [2]) Sintomi come affaticamento, vertigini ed l'irritabilità non correlati a livelli di Hb, sono assenti per livelli Hb>8 g/dl. Ferro per bocca, somministrato a donne con Hb tra 8 e 12 g/dl, ha innalzato il livello di Hb di 2.3 g/dl in media, ma non si è dimostrato efficace nel diminuire i sintomi. Poche donne avevano malattie serie (cancro, malattie reumatiche, infezioni croniche). CONCLUSIONI: solo l'1% delle donne con valori inferiori a 8 g/dl mostravano problemi seri legati all'anemia.

"Normalità" associata a valori crescenti di rischio.  Taluni valori limite (naturalmente infrequenti) che si posizionano nelle code delle distribuzioni sono più indicativi di uno stato di salute rispetto ad altri valori che si verificano più frequentemente: è desiderabile avere una creatinina sierica 0.3 mg/dl, una pressione sistolica 100 mm Hg ..Etc..  Talune situazioni patologiche si presentano con valori dei test di laboratorio assolutamente normali: idrocefalo con bassa pressione, glaucoma con pressione endo-oculare normale, iperparatiroidismo normocalcemico.  Taluni test di laboratorio, pur nell’ambito della normalità, dimostrano un rischio di malattia crescente per valori che si avvicinano all’estremo superiore.

Esempio: La colesterolemia dimostra un rischio di CHD tre volte maggiore nei soggetti che hanno i livelli di colesterolo più alti (anche se ancora nella norma) livello di colesterolo prevalenza nella popolazione Casi di CHD /1000 /24 anni Sotto - 200 5% 82 200 - 219 15% 136 220 - 239 18% 252 240 - 259 14% 256 260 - oltre 8% 382

Distribuzione dei casi di CHD nella popolazione di Framingham osservata per 24 anni dopo una misurazione iniziale del livello di colersterolo sierico. Nota: rischio crescente di rischio di CHD in soggetti con valori NORMALI di colesterolo.

2) essere infermo, invalido o guasto … L’anormalità come segno di malattia Per convenzione in medicina si definisce anormale ogni situazione sistematicamente associata a … Malattia, Assenza di benessere, Invalidità fisica e psichica. Tale condizione si manifesta attraverso “sintomi” oppure attraverso stati ed atteggiamenti caratteristici di salute precaria (condizione di rischio o segni fisici sospetti).

Esempio di “anormalità” come segno di malattia E’ accertato che il rischio di sviluppare la gotta è trascurabile per livelli d'acido urico <7 mg/dl (condizione verificabile nel 95.2% della popolazione). Al crescere del livello di acido urico [fino a 9 mg/dl] anche il rischio di gotta cresce; al di sopra di tale valore succede che tutti i soggetti presentano la gotta. Se la nostra preoccupazione è preventiva, la zona da controllare è compresa tra 8 e 9 mg /dl. Percentuale di artrite gottosa in accordo al livello di acido utico nel sangue

3) Anormalità come possibilità di trattamento Particolari situazioni asintomatiche o situazioni in cui non si evidenziano segni fisici che possono beneficiare di trattamento preventivo. Situazioni “a rischio” che possono evolvere verso la malattia conclamata. Un fattore di rischio può facilitare l’insorgenza di malattia; La rimozione di un fattore di ri-schio può essere in una rimozione del rischio di malattia solo nel caso in cui la malattia é in qualche modo trattabile e non stabilmente instaurata nell’organismo.

Tabella del rischio coronarico secondo le linee guida delle Società Professionali Europee DONNA UOMO European Heart Journal (1998 ),19,1434-1503

Studio PROCAM : 4449 uomini, 40-65 anni Nutr Metab Cardiovasc Dis 1998 700- 600- 500- 400- 300- 200- 100- 0- (modificata) -30% LDL -277 eventi -30% LDL -154 eventi Eventi coronarici 1000 paz. In 8 anni -30% LDL -113 eventi -30%LDL -34eventi 75 100 125 175 200 225 250 Pazienti ad alto rischio Colesterolo LDL Pazienti a basso rischio

Un fattore di rischio non è la causa di malattia ma solo correlato colla causa stessa

Regressione verso la media Se un test dà un risultato inaspettatamente anormale, il clinico è portato a ripeterlo. Qualora il test ripetuto fornisca un valore più vicino alla normalità, il clinico si ritiene soddisfatto. Qual è il motivo di questo comportamento? Questo fenomeno chiamato “regressione verso la media” ha molteplici ragioni, comprese le variazioni casuali. Esempio: in uno studio sulla riduzione dei fattori di rischio della malattia coronarica furono selezionati pazienti con “alto rischio”. Uno dei fattori preso in considerazione era la pressione arteriosa elevata. I soggetti erano sottoposti a tre visite consecutive prima di somministrare una terapia.

Tabella : tre misurazioni successive di PAS Pressione arteriosa diastolica (mm Hg) Misurazione Media D.S. 1 99.3 7.7 2 91.2 9.6 3 90.7 9.8 Ripetere le misurazioni permette di mostrare coloro i quali hanno valori estremi e non si normalizzano anche ripetendo la misurazione e coloro (che sono perturbati alla prima misurazione) si normalizzano nelle successive avendo eliminato agenti concomitanti come l’ansia, e stati di perturbazione transitoria.

Non conosciamo con precisione i parametri di ogni singolo soggetto Non conosciamo con precisione i parametri di ogni singolo soggetto. Conosciamo meglio media/mediana/moda