Principali malattie immuno-mediate del SN e dell’apparato neuro-muscolare Sclerosi Multipla (sostanza bianca del SNC) Poliradicolonevriti sub-acute e croniche (gangli,radici spinali e nervi periferici) Miastenia Gravis ( giunzione neuro-muscolare) Polimiosite e Dermatomiosite (muscolo)

DOMANDE PIU’ FREQUENTI LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?

Sclerosi Multipla Malattia infiammatoria cronica demielinizzante del SNC Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian nel 1866 Caratterizzata da placche sclerotiche disseminate nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale, e da variabilità dei sintomi

Struttura del sistema nervoso centrale Cervello Funzione sensitiva Corpo calloso Diencefalo Plesso cervicale Neurone afferente Plesso toracico Midollo spinale Ponte Plesso lombare Cervelletto Plesso sacrale Neurone efferente Funzione motoria

Sostanza grigia e bianca nel SNC Cervello Sostanza grigia Midollo spinale Sostanza grigia Sostanza bianca Sostanza bianca

Neurone e differenti tipi di cellule neurogliali Astrociti Neurone Sinapsi Corpo cellulare Assone Dendriti Cellule microgliali Oligodendrociti

Guaina mielinica Neurone Assone Assone Assoplasma Oligodendrocita Nodo di Ranvier

DOMANDE PIU’ FREQUENTI LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?

Barriera ematoencefalica Astrocita Glucosio Piede perivascolare Cellula endoteliale Eritrocita Vaso sanguigno Proteina

Immunità specifica: funzioni dei linfociti Cellula che presenta l’antigene Linfocita B Antigene Linfocita T CD4 + Citochine Anticorpi ATTIVAZIONE Citochine Grande linfocita granulare Neutrofilo Macrofago Cellula T citotossica Adattata da Roitt I., Brostoff J., Male D. Adaptive and Innate Immunity. Edts Mosby 1985.

Possibili meccanismi patogenetici : il ruolo del sistema immunitario 1- ADESIONE DI CELLULE T AUTOREATTIVE 2- ROTTURA DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA Cellula T autoreattiva Monocita 4- DEMIELINIZZAZIONE 3- INFIAMMAZIONE Produzione di mediatori dell’infiammazione e di agenti demielinizzanti Astrocita Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.

Adesione: possibili meccanismi Astrocita Anticorpi demielinizzanti Cellula endoteliale ATTIVAZIONE Metalloproteinasi della matrice (penetrazione) Cellula T autoreattiva Circolazione sistemica Barriera ematoencefalica ADESIONE Molecole di adesione (VCAM-1, ICAM-1 + E-selettina) Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.

Infiammazione: possibili meccanismi ROTTURA DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA Cellula endoteliale Anticorpi demielinizzanti Cellula T autoreattiva Cellula attivata che presenta l’antigene MHC di classe II TNFa Ipotetico SM Ag Cellula T CD4+ IFNg TCR Cellula Th1 CD4+ IFNg, IL 1, IL 4, IL 10 IFNg IL 12 Macrofago Cell. Th2 CD4+ INFIAMMAZIONE Danno mediato da citochine Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.

Demielinizzazione: possibili meccanismi Auto-anticorpi DANNO MEDIATO DA ANTICORPI DANNO IMMUNO-MEDIATO Neurone Complemento Macrofago Cellula T CD8+ di classe I ristretta MHC di classe I Assone Oligodendrocito Mielina Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.

DOMANDE PIU’ FREQUENTI LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE?

FATTORI DETERMINANTI SM Predisposizione Fattori genetica ambientali Autoimmunità

FATTORI DETERMINANTI Fattori genetici In un parente di primo grado di un paziente con SM, il rischio assoluto di SM è: - < 5% - = 20-40 volte quello della popolazione generale Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più elevata (31%) che nei gemelli eterozigoti (5%) La presenza dell’allele HDL-DR2 aumenta il rischio di SM

FATTORI DETERMINANTI SM Predisposizione Fattori genetica ambientali Autoimmunità

FATTORI DETERMINANTI FATTORI AMBIENTALI Il mimetismo molecolare ne è un esempio: un antigene ambientale (come un superantigene) è simile ad un auto-antigene ed elicita una risposta sia immunitaria che autoimmune. I superantigeni sono di origine batterica o virale e sono in grado di legarsi ai MHC: solitamente, infatti, la malattia disimmune esordisce dopo una infezione batterica o virale indotta dal superantigene. Infezioni Virus Traumi Morbillo Parotite epidemica Rosolia Mononucleosi (EBV) Retrovirus associato alla sclerosi multipla (MSRV) HHV-6 Traumi elettrici Coesistenza con l’artrosi cervicale Parto

Persistenza di EBV in tessuto cerebrale di 21/22 SM EBV e SM Persistenza di EBV in tessuto cerebrale di 21/22 SM (studio post-mortem) Serafini et al, J Exp Med 2007 Salice Terme, 25 Novembre 2006

FATTORI DETERMINANTI SM Predisposizione Fattori genetica ambientali Autoimmunità

Perdita del meccanismo di autotolleranza FATTORI DETERMINANTI Perdita del meccanismo di autotolleranza

DOMANDE PIU’ FREQUENTI LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? CHI COLPISCE?

Epidemiologia e latitudine Prevalenza fortemente dipendente dalla latitudine > 30/100 000 5-30/100 000 < 5/100 000 Fattori ambientali (habitat, alimentazione, infezioni)

Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e origine etnica Età di comparsa Rapporto tra sessi: 2F/1M Alto rischio Nordeuropei Bianchi USA Canadesi 20 - 40 anni Australiani Bianchi sudafricani Sudeuropei Neri africani Orientali Incidenza: 3-8 casi/100.000 anno in Italia Prevalenza:30-60 casi/100.000 in Italia

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I primi sintomi di SM Neurite ottica 22% Debolezza 40% Disturbi della minzione 5% Diplopia 12% Parestesie 21% Vertigini 5%

Segni clinici Motilità:

Segni clinici Segni cerebellari -incoordinazione -disdiadococinesia -atassia cerebellare con andatura atassica -parola scandita -perdita dell’equilibrio Sensibilità: -segno di Lhermitte -disestesie -parestesie   Segni clinici

Altri segni Disturbi sfinterici Incontinenza urinaria, svuotamento incompleto, minzione imperiosa. Funzione visiva Disturbi dell’acuità visiva e del campo visivo Disturbi cognitivi o emozionali Fatica Disturbi sessuali                           

Expanded Disability Status Scale (EDSS) Paziente a letto, completamente dipendente Morte Paziente costretto sulla sedia a rotelle Necessità di assistenza durante il cammino Aumento della limitazione della capacità di camminare Diasabilità minima Esame neurologico normale

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Tipi di progressione della malattia SM recidivante-remittente SM primariamente progressiva 10 % SM recidivante progressiva SM secondariamente progressiva < 5 %

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Nuovi criteri diagnostici di SM Requisiti supplementari per la diagnosi Attacchi Lesioni obiettive Nessuno; i segni clinici sono sufficienti (segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM) 2 o più 2 o più Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede differente 2 o più 1 1 2 o più Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, un secondo attacco 1 (mono-sintomatica) 1 Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM e Disseminazione nel tempo alla RMN o, clinicamente, un secondo attacco Esame del liquor positivo e Disseminazione nello spazio dimostrata alla RM da 9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare o PEV positivi con 4-8 lesioni alla RM o PEV positivi con meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare e Disseminazione nel tempo alla RM o progressione continua per 1 anno (progressione dall’inizio) 1

Risonanza Magnetica

Risonanza Magnetica

Esame del liquor Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L) Livelli aumentati di IgG Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti con SMCD) Moderata pleiocitosi (10-20 cellule/mL)

Diagnostica elettrofisiologica Potenziali evocati SM accertata Sospetta SM Anormali nel Anormali nel Visivi 90 % 70 % Acustici 50-75 % 25 % Somatosensoriali 80% 20 %

Diagnosi differenziale della SM Disturbi metabolici Sindromi genetiche Disturbi del metabolismo della vit. B12 Leucodistrofie Atassie e paraplegie ereditarie Atrofia ottica di Leber, etc. Lesioni della fossa cranica posteriore e del midollo spinale Malformazione di Arnold Chiari Mielopatia spondilosica e di altra natura, etc. Malattie autoimmuni Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet Condizioni degenerative spinocerebellari, etc. Infezioni Mielopatia associata a HIV e HTLV 1 Malattia di Lyme, etc. Malattie neoplastiche Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC Malattie paraneoplastiche Malattie psichiatriche Reazione di conversione, simulazione Vasculopatie Varianti della SM Fistola arterovenosa durale vertebrale Emangiomi cavernosi, etc. Neurite ottica Malattia di Marburg, etc.

DOMANDE PIU’ FREQUENTI LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? CHI COLPISCE? QUALI SINTOMI PRODUCE? QUALE DECORSO HA LA MALATTIA? COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI? COME SI CURA LA SCLEROSI MULTIPLA?

I diversi tipi di trattamento Gestione della ricaduta acuta Trattamenti che modificano il decorso Corticoterapia β-interferoni copolimero immunosoppressori abbreviare le ricadute e ridurne la gravità prevenire le ricadute, prevenire o ritardare la progressione della malattia.

MIASTENIA GRAVIS La miastenia gravis (MG) è una malattia disimmune caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il recettore nicotinico post-sinaptico della giunzione neuromuscolare. Una riduzione nel numero dei recettori dell’acetilcolina porta ad un quadro clinico caratterizzato da una progressiva riduzione di forza muscolare dopo esercizio con ripresa dopo il riposo. La muscolatura bulbare è spesso coinvolta in maniera anche grave, ma nella maggiorparte dei casi l’ipostenia è generalizzata.

Miastenia Gravis È una malattia acquisita della giunzione neuro-muscolare autoimmune (anticorpo-mediata) caratterizzata clinicamente da abnorme affaticabilità muscolare

Epidemiologia della MG Ubiquitaria Prevalenza: 15-65 casi/100.000 persone Più frequente nel sesso femminile (2:1) Età media di insorgenza: 28 anni nel sesso femminile 43 anni nel sesso maschile

Patogenesi della MG Presenza di Ab anti-AChR nell’85% dei casi I pz sieronegativi per Ab anti-AChR presentano Ab diretti verso determinanti antigenici diversi (nel 70% dei casi Ab anti-MuSK) Probabile cross-reazione a livello della giunzione neuro-muscolare di Ab anti-strutture simil AChR del timo dopo una infezione virale

Neuro-patologia della MG Alterazioni tardive della giunzione neuro-muscolare: Notevole riduzione numerica ed appiattimento delle pieghe giunzionali Allargamento dello spazio sinaptico Depauperamento recettoriale della membrana post-sinaptica, dove sono evidenti auto-Ab della classe G Alterazioni del timo: 10-15% dei soggetti con Miastenia sono portatori di Timoma Circa l’80% dei pz miastenici presenta iperplasia dei follicoli linfatici del Timo

Quadro clinico della MG Ipostenia che compare dopo contrazioni muscolari prolungate o ripetute e si riduce o scompare con il riposo Più frequentemente colpiti i mm ad innervazione cranica, in particolare i mm oculari estrinseci (ptosi palpebrale e diplopia all’esordio nei 2/3 dei casi) Nella maggior parte dei casi segue interessamento della muscolatura laringo-faringo-palatina e dei mm prossimali degli arti Meno frequente (ma molto grave) l’interessamento della muscolatura respiratoria (tachipnea, respiro superficiale e cianosi)

Decorso della MG Molto variabile; la malattia procede generalmente con fasi di remissione e ricaduta con frequenza e durata imprevedibile

Diagnosi della MG Anamnesi Familiarità negativa Esordio subacuto – cronico (raramente acuto) Fluttuazione del deficit variabile durante la giornata Esame Obbiettivo Valutazione dell’esauribilità muscolare a livello oculo-cranio-somatico ROT normo-elicitabili Assenza di disturbi sensitivi Test farmacologico con anti-colinesterasici i.v. (test al Tensilon) Indagini di laboratorio CK e VES nei limiti fisiologici Dosaggio di Ab anti-AChR (il titolo anticorpale non è correlabile alla gravità della malattia) E’ consigliabile ricercare anche Ab anti-muscolo striato, anti-nucleo,anti-tireoglobulina, anti-mucosa gastrica e fattore reumatoide Indagini elettrofisiologiche: test di Desmedt, SF-EMG Rx torace, TC mediastino, Scintigrafia timica

Crisi in corso di Miastenia Crisi Miastenica Favorita da traumi, stress psichici, mestruazioni, pasti abbondanti, infezioni, medicamenti causanti blocco neuro-muscolare (streptomicina, neuromicina, curaro, benzodiazepine, etc.) Dosaggio anti-colinesterasico diventa insufficiente Risposta migliorativa al test al Tensilon Crisi Colinergica Dovuta a iperdosaggio di anticolinesterasici o aumentata sensibilità agli stessi Sintomi di tipo muscarinico (anoressia, lacrimazione, scialorrea, sudorazione, diarrea, nausea, etc.) e di tipo nicotinico (fascicolazioni, disfagia, trisma, crampi muscolari); Risposta peggiorativa al test al Tensilon

Terapia della MG Anticolinesterasici Immunosoppressori Cortisonici Piridostigmina Neostigmina Immunosoppressori Azatioprina Cortisonici Prednisone Plasmaferesi Ig i.v. Timectomia nei portatori di timoma; discutibile negli altri

Poliradicolonevrite subacuta benigna (S. di Guillain-Barrè) È un polineuropatia acquisita (interessa il SNP) Post-infettiva demielinizzante su base infiammatoria a patogenesi disimmune tipicamente associata a rottura della barriera emato-liquorale

Epidemiologia della SGB Ubiquitaria Nessuna preferenza di sesso o razza Nel 70% dei casi è preceduta da un’infezione respiratoria o gastrointestinale o da una vaccinazione

Rappresentazione grafica dei fenomeni biopatologici che si succedono nella SGB (dalla demielinizzazione segmentaria, con infiltrati linfocitari e fagocitosi macrofagica alla possibile degenerazione assonale) Nel SNP è possibile la riparazione sia del danno assonale che della demielinizzazione

Quadro clinico della SGB Esordio subacuto Perdita di forza con atrofia muscolare precoce ed areflessia: in genere inizia agli arti inferiori per poi estendersi agli arti superiori e alla muscolatura respiratoria e bulbare (Paralisi ascendente di Landry) I sintomi sensitivi (parestesie, ipoestesie) sono meno rilevanti ma in genere precoci Talora si associano disturbi del SNV (ipotensione, disturbi del ritmo cardiaco) Nel 70-80% dei casi si osserva una remissione completa dei deficit neurologici

Diagnosi della SGB Analisi del liquor: dissociazione albumino-citologica EMG/ENG: marcata riduzione della velocità di conduzione nervosa; possibili segni di denervazione delle fibre muscolari Indagini di laboratorio: routine e titolazione di anticorpi anti-nervo

Terapia della SGB Immunoglobuline e.v. Plasmaferesi Metilprednisolone???

S. di Miller-Fisher Comprende l’ associazione di : Oftalmoplegia Atassia Areflessia tendinea Assenza di rilevanti disturbi di forza degli arti Presenza di Ab anti-ganglioside GQ-1b nel siero Terapia: come nella SGB Prognosi favorevole

Poliradicolonevrite cronica È una polineuropatia sensitivo-motoria, simmetrica, a decorso cronico-progressivo o recidivante-progressivo, a patogenesi disimmune Iporeflessia Ipostenia (soprattutto>> mm. prossimale degli arti) Lieve ipotrofia muscolare Talora atassia sensitiva Prognosi incerta con la terapia della SGB Frequente efficacia di Ab monoclonali anti-linfociti (rituximab)

Neurite Motoria Multifocale Neuropatia motoria ad alta tendenza alla cronicizzazione, caratterizzata da : Esordio asimmetrico, distale, di solito agli arti superiori ROT normo- o iper-elicitabili Presenza di fascicolazioni Presenza nell’ 80% dei casi di Ab anti-GM1 Prognosi favorevole con la terapia della SGB

Polimiosite (PM) e Dermatomiosite(DM) Malattie acquisite infiammatorie, a patogenesi autoimmune, limitate al muscolo scheletrico (PM) e con interessamento della cute (DM).

Epidemiologia di PM e DM Polimiosite Esordio: picco tra 30-40 anni Sesso femminile più colpito (2:1) Dermatomiosite Colpisce tutte le età Sesso femminile più colpito

Eziopatogenesi di PM e DM Sono entrambe malattie autoimmuni ma i meccanismi patogenetici sono diversi PM: risposta cellulo-mediata ( alla biopsia muscolare infiltrati infiammatori endomisiali contenenti linfociti T CD8+) DM: risposta anticorpo-mediata con attivazione del Complemento ( alla biopsia muscolare infiltrati infiammatori perivascolari costituiti prevelentemente da linfociti B)

Caratteristiche miopatologiche principali della PM

Quadro clinico di PM e DM Debolezza muscolare ad esordio sub-acuto, frequentemente preceduta da febbre Interesse prevalente dei mm bulbari, prossimali degli arti e dei mm del tronco Presenza di eritema violaceo, specie delle palpebre, del volto e della regione sternale (DM) Meno frequente, ma drammatico, l’interessamento della muscolatura respiratoria Si può verificare Miocardite auto-immunitaria in associazione

Diagnosi di PM e DM Anamnesi Esame Neurologico Indagini di laboratorio Familiarietà negativa Esordio subacuto Esame Neurologico Sindrome esclusivamente di deficit di forza Indagini di laboratorio Notevole aumento di CK (MM); LDH; GOT e GTP; Aldolasi sierica; VES; linfocitosi EMG Potenziali d’azione piccoli e di breve durata; possono essere presenti potenziali di denervazione Biopsia muscolare indispensabile Infiltrati infiammatori endomisiali (PM) Infiltrati infiammatori perivascolari nel derma e nel perimisio (DM)

Terapia di PM e DM Immunosoppressori Corticosteroidi Azatioprina Corticosteroidi Prednisone per os Prognosi in genere favorevole con la terapia