Preparazioni iniettabili sterili Sono definite parenterali (dal greco para enteron cioè fuori dall’intestino)perché la loro via di somministrazione esclude la più comune via di assunzione dei farmaci che da sempre era stata quella orale. Sono preparazioni sterili destinate alla somministrazione per iniezione, infusione o impianto nel corpo umano o animale (FU X).

Le forme iniettabili possono essere suddivise in varie categorie: Soluzioni pronte per l’uso (piccolo volume < 50 ml e grande volume > 50 ml) Prodotti in polvere (quasi sempre liofilizzati) da solubilizzare con il solvente immediatamente prima dell’uso Sospensioni pronte per l’uso Prodotti in polvere da sospendere con un opportuno veicolo prima dell’uso Emulsioni Liquidi concentrati da diluire prima dell’uso

Preparazioni iniettabili Soluzioni iniettabili: limpide e praticamente esenti da particelle Emulsioni iniettabili: non c’è separazione di fase; il loro aspetto è uniforme dopo agitazione Sospensioni iniettabili: sedimento facilmente disperdibile. Possono essere: a dose unica multidose (contengono un antimicrobico ad una concentrazione adeguata eccetto quando la preparazione ha di per se adeguate proprietà antimicrobiche) Saggi: sterilità; uniformità di contenuto (per le sospensioni); pirogeni

Questi prodotti possono essere somministrati per via:

La via di somministrazione richiede precisi requisiti di formulazione. Per esempio, una sospensione non può essere somministrata direttamente nella circolazione sanguigna a causa dei danni provocati dalle particelle insolubili che possono occludere i capillari; Una soluzione da somministrare sottocute deve essere isotonica; Le soluzioni da utilizzare per uso intratecale richiedono particolari attenzioni circa la purezza dei componenti per l’alta sensibilità dei tessuti interessati alle sostanze estranee.

Isotonico Detto di un liquido che esercita un tipo di pressione (detta osmotica) uguale a quella di un altro preso come riferimento Le soluzioni parenterali devono essere quanto più possibile isotoniche con il sangue La somministrazione di soluzioni non isotoniche: per via intramuscolare per via endovenosa DOLOROSA EMOLISI-TROMBI LE PREPARAZIONI CHE VENGONO A CONTATTO CON LE CELLULE NERVOSE DEVONO ESSERE PERFETTAMENTE ISOTONICHE

VANTAGGI Somministrazione di farmaci poco irritanti o disattivati nel tratto G.I. Raggiungimento in tempi rapidi di elevati livelli ematici di farmaco Soccorso in stato di incoscienza Rappresenta il mezzo più idoneo nel trattamento di gravi malattie infettive, neoplasie e in tutti gli interventi di emergenza ospedaliera (arresto cardiaco, asma, shock, ecc.) Possibilità di somministrare in fleboclisi soluzioni fisiologiche, medicate, nutrizionali per mantenere l’equilibrio idro-salino o fornire un apporto calorico

Svantaggi Costi Rischio di infezione Effetti dolorosi con irritazione, necrosi, ascessi Scarsa compliance del paziente Effetti non facilmente controllabili Personale specializzato

Componenti dei preparati sterili SOLVENTI Acqua La maggior parte dei preparati sterili iniettabili sono costituiti da soluzioni acquose, quindi la preparazione, il controllo e lo stoccaggio dell’Acqua per Preparazioni Iniettabili (Acqua PPI) è un passaggio importante

Sono utili alcune precisazioni sulla terminologia pratica da utilizzare e sulle caratteristiche di base dell’acqua PPI acqua depurata:è l’acqua utilizzata per la preparazione dei prodotti medicinali diversi da quelli che devono essere sterili e apirogeni. Si prepara mediante distillazione, scambio ionico o qualsiasi altro metodo adeguato a partire da acqua potabile. L’acqua depurata ha un pH compreso tra 5 e 7

acqua per preparazioni iniettabili: (Acqua PPI) è l’acqua che si ottiene dall’acqua potabile o depurata per distillazione in un apparecchio di vetro o di quarzo o metallo idoneo, da utilizzare nella preparazione di prodotti iniettabili. L’acqua prodotta deve essere sterile e apirogena. Il pH è compreso tra 6,8 e 7,0. Deve essere utilizzata entro 6-8 ore dalla preparazione. Per un eventuale stoccaggio (due-tre giorni) deve essere mantenuta a 75-80°C, in contenitori di acciaio inox di idonea classe, affinchè non vengano rilasciate tracce di metallo che potrebbero poi influire sulla stabilità dei principi attivi.

acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili: è un’acqua PPI sterile e apirogena già confezionata in contenitori e venduta in farmacia per tutti quegli usi che richiedono acqua sterile. Si può utilizzare entro cinque anni dalla preparazione.

Altri solventi Nell’etichetta deve sempre essere indicato il nome del Oli di origine vegetale Sono facilmente metabolizzati, liquidi a temperatura ambiente e resistenti all’irrancidimento. I più comunemente utilizzati sono: olio di mais, olio di semi di cotone, olio di arachidi e olio di sesamo, utilizzati spesso come veicoli per preparazioni a base di ormoni. Nell’etichetta deve sempre essere indicato il nome del veicolo oleoso utilizzato, affinchè il paziente sia messo in guardia circa intolleranze o altre possibili reazioni Altri veicoli quali i polietilenglicoli, glicerina, alcol etilico, tensioattivi trovano a volte applicazione in miscela con l’acqua

Principi attivi La fabbricazione dei principi attivi per preparati sterili è particolarmente critica in quei casi nei quali il principio attivo non può essere sterilizzato nel contenitore finale. Regole generali per tutti i componenti delle preparazioni iniettabili sono comunque: Bassa carica microbica Assenza di pirogeni Assenza di tossicità Assenza di corpi estranei

Sostanze ausiliarie Solubilizzanti (come i tensioattivi o i polimeri) Anestetici locali (come la lidocaina) Stabilizzanti chimici (come gli antiossidanti, i gas inerti, gli agenti chelanti e i tamponi) Stabilizzanti microbiologici (come i batteriostatici) Gli agenti antimicrobici sono ammessi per i prodotti multidose, in concentrazioni adeguate a prevenire la moltiplicazione di microrganismi eventualmente introdotti al momento del primo utilizzo. Tra i più utilizzati ci sono il fenolo o cresolo (0,5%), il metil p-idrossibenzoato (0,18%) in combinazione con propil p-idrossi benzoato (0,02%), alcol benzilico (0,2%).

Nelle formulazioni oleose non vengono generalmente impiegate sostanze antimicrobiche. Nelle preparazioni che hanno principi attivi con proprietà antibatterica, si evita l’aggiunta di antimicrobici. Gli iniettabili a singola dose non devono contenere agenti antimicrobici e neppure gli iniettabili a grande volume da utilizzare a singola dose.

i tamponi si usano per stabilizzare una soluzione, quando variazioni di pH possono influire sulla stabilità del principio attivo. Tali aggiunte devono comunque essere limitate al fine di non influire sui meccanismi auto-tamponanti dell’organismo,allorché vengono iniettati. I tamponi più utilizzati sono a base di citrati, acetati e fosfati.

gli antiossidanti sono utilizzati per prevenire possibili e facili ossidazioni del principio attivo. Per ridurre i fenomeni ossidativi si ricorre spesso alla deaerazione dei contenitori, gonrgogliando nel liquido flusso d’azoto La TONICITA’ delle soluzioni parenterali è aggiustata aggiungendo elettroliti e mono o disaccaridi; non sempre però è necessario raggiungere l’isotonicità con i liquidi fisiologici

Intradermica=I.D. Sottocutanea=S.C. Intra-articolare

Caratteristiche dei preparati iniettabili Apirogenicità Sterilità Assenza di contaminazione particellare

Da Science Photo Library / Neri Pirogeni Gli iniettabili devono essere privi di sostanze pirogene, sostanze cioè che possono provocare nel paziente un rialzo termico. In generale i pirogeni sono prodotti di origine batterica e più semplicemente frammenti del corpo batterico. L’impossibilità di rimuovere tali sostanze una volta riscontrate in soluzioni pronte per la vendita, impone di curare la loro non presenza nei vari componenti la preparazione (acqua, p.a., componenti ausiliari, apparecchiature, contenitori primari). L’unico procedimento che da sicurezza di eliminazione dei pirogeni è il riscaldamento in stufa a secco a 270°C per almeno un’ora. Tali condizioni possono essere applicate solo sui contenitori in vetro e su determinati accessori in metallo.     Vibrione del colera. Da Science Photo Library / Neri

Sterilità Gli iniettabili devono essere sterili, cioè privi di qualsiasi forma microbica. La sterilità in assoluto non esiste. In generale, per una produzione d’iniettabili occorre disporre sempre di: locali idonei e aree sterili dedicate; apparecchiature convalidate e contenitori opportunamente sterilizzati e depirogenati; personale addestrato al lavoro in asepsi; materie prime di classe iniettabile; monitoraggio continuo di tutte le fasi produttive; documentazione per la tracciabilità dei lotti e sub lotti.

Assenza di contaminazione particellare Non è ancora chiaramente dimostrato il danno che le particelle estranee possono arrecare una volta iniettate nel corpo umano. Le particelle possono avere varie azioni sul corpo umano e, sebbene inerti, possono favorire una risposta infiammatoria o una risposta neoplastica.

Tipizzazione delle particelle Possiamo considerare le particelle estranee in un iniettabile come composte da: materiali intrinseci: dovrebbero essere allontanati mediante filtrazione della soluzione finale, lavaggio dei contenitori, pulizia delle tubazioni, lavoro in camere pulite, … materiali estrinseci: comprende tutto ciò che viene introdotto accidentalmente dall’ambiente circostante durante la chiusura o l’apertura dei contenitori o con i dispositivi di somministrazione.

Volume estraibile Un’ulteriore caratteristica richiesta agli iniettabili è che il volume di riempimento dei contenitori sia leggermente più grande del dichiarato in etichetta, così da permettere l’estrazione e la somministrazione al paziente della quantità dichiarata. La determinazione del volume estraibile si applica alle preparazioni iniettabili confezionate in recipienti monodose, in cartucce o in siringhe preriempite

Contenitori primari e relativi accessori Possono essere distinti in: contenitori in vetro: fiale a punta aperta o chiuse contenitori in plastica: sacche accessori: tappini in elastomero, deflussori E’ in tale ambito che possono nascere i più rilevanti problemi d’inquinamento particellare