FARMACODINAMICA Recettori “Corpora non agunt nisi fixata” (P. Ehrlich) Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le proprietà biochimiche e biofisiche “Corpora non agunt nisi fixata” (P. Ehrlich) Recettori Si definisce RECETTORE il componente di una cellula che interagisce con un farmaco dando inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici osservati

Macromolecole presenti sulla cellula o al suo interno Recettori Macromolecole presenti sulla cellula o al suo interno Macromolecole presenti sulla cellula o al suo interno classici di sostanze endogene (neurotrasmettitori, ormoni…) (aspirina inibisce la cicloossigenasi) (farmaci antidepressivi inibitori del trasporto della serotonina) (anestetici locali e farmaci calcio antagonisti) (molti antibiotici o antimicotici hanno come Recettore DNA o RNA) (la colchicina impedisce la polimerizzazione della tubulina)

Il legame farmaco-recettore è… Reversibile: L’interazione F-R è mediata da legami chimici deboli a bassa energia: legami ionici ponti idrogeno attrazioni di van der Waals interazioni idrofobiche Saturabile: Stereospecifico: F F F F R B R A R A

Il legame farmaco-recettore Il legame farmaco-recettore può essere reversibile (quando il legame chimico farmaco-recettore è dovuto a legami deboli in genere) Ma anche irreversibile (quando il farmaco si lega con legami covalenti al suo recettore. Es. acido acetilsalicilico che acetila irreversibilmente l’enzima COX-1)

Il legame farmaco-recettore Nel caso che il farmaco formi legami reversibili con il suo recettore, molecole libere di recettore e molecole libere di farmaco sono in equilibrio dinamico: R + F RF Se il legame farmaco-recettore è irreversibile, l’effetto della molecola si esaurisce fino a quando sono state ripristinate nuove proteine recettoriali. R + F RF

Il legame farmaco-recettore La percentuale di farmaco legato al recettore (e quindi la sua efficacia) dipende dal numero di molecole del farmaco presenti nel sito recettoriale, dal numero dei recettori e dalla affinità del farmaco per il recettore stesso (maggior affinità, maggior legame)

Inoltre……. L’attività di un farmaco non è soltanto funzione del numero di molecole legate al recettore, ma anche del numero di recettori presenti in un sistema, delle loro proprietà biologiche, della regolazione funzionale, della distribuzione tissutale e delle modificazioni fisiopatologiche di questi ultimi. Anche alterazioni genetiche a carico dei recettori o dei loro sistemi di trasduzione possono influenzarne l’attività.

RELAZIONE DOSE-EFFETTO L’intensità dell’effetto prodotto da un farmaco è proporzionale alla dose somministrata

Farmaco Agonista: un Farmaco che si lega ad un Recettore in modo da generare una risposta biologica Sono divisi in due classi in base alla risposta massima che si ottiene quando tutti i Recettori sono occupati: Agonisti totali (ad occupazione recettoriale completa danno una risposta massimale) Agonisti parziali (ad occupazione recettoriale completa danno una risposta massima inferiore rispetto a quella degli Agonisti totali)

Farmaci agonisti reversibili Il legame farmaco-recettore inizia una cascata di eventi intracellulari (secondi messaggeri) che portano a risposte cellulari, e quindi dell’organo e del sistema. F + R RF* (complesso attivo)

Curva dose-effetto EFFICACIA % effetto 50 POTENZA Dose Effetto massimo 100 80 EFFICACIA % effetto 60 50 40 POTENZA 20 200 400 600 800 DE50 Dose

Curva dose-effetto semi-logaritmica Effetto massimo 20 40 60 80 100 % effetto 50 DE50 1 10 100 1000 Log Dose

Come si valuta l’attività di una molecola agonista? Agonista pieno 100 Agonista pieno 75 Agonista parziale A % Effetto 50 Agonista parziale B AgonistaA AgonistaB AgonistaC AgonistaD 25 1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6 Agonista [Log M]

Farmaco Antagonista: un F. che, pur legandosi ad un R Farmaco Antagonista: un F. che, pur legandosi ad un R. è incapace di produrre una risposta biologica, ma inibisce (parzialmente o completamente) l’effetto di un agonista che agisca attraverso lo stesso recettore Sono divisi in 2 classi a seconda che competano o meno con l’Agonista per il legame col recettore Antagonista competitivo o sormontabile (Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale dell’agonista e quindi le due molecole competono per un sito comune) Antagonista non competitivo o insormontabile (Il legame antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può avvenire su un sito “allosterico” cioè regolatorio e rendere il recettore meno accessibile all’attivazione da parte dell’agonista)

antagonista-recettore Antagonista competitivo o sormontabile (Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale dell’agonista e quindi le due molecole competono per un sito comune) Antagonista Recettore Complesso antagonista-recettore NESSUNA RISPOSTA!

antagonista-recettore Antagonista competitivo o sormontabile (Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale dell’agonista e quindi le due molecole competono per un sito comune) Antagonista Recettore Complesso antagonista-recettore

Come si valuta l’attività di una molecola antagonista competitivo? Agonista A da solo AA +Antagonista conc 1 AA +Antagonista conc 10 AA +Antagonista conc 100 1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6 25 50 75 100 AA Antagonista % Effetto Agonista [Log M]

antagonista-recettore Antagonista non competitivo o insormontabile (Il legame antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può avvenire su un sito “allosterico” cioè regolatorio e rendere il recettore meno accessibile all’attivazione da parte dell’agonista) Antagonista Agonista Recettore NESSUNA RISPOSTA! Complesso antagonista-recettore

Come si valuta l’attività di un antagonista non competitivo? Agonista A da solo AA +Antagonista conc 1 AA +Antagonista conc 10 AA +Antagonista conc 100 100 75 % Effetto 50 AA Antagonista 25 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6 Agonista [Log M]

Come si valuta l’attività di una molecola ? Agonista: Concentrazione efficace 50% (EC50, ED50) Antagonista: Concentrazione inibitoria 50% (IC50, ID50)

Sicurezza di un farmaco Si definisce indice terapeutico di un farmaco il rapporto tra dose tossica 50% (TD50 *) e dose efficace 50% (ED50) Un buon indice terapeutico dovrebbe essere > di 10 (TD50 >> > ED50) La finestra terapeutica è l’intervallo di [C] nel quale si ottiene un buon risultato terapeutico senza che si manifestino effetti collaterali

Sicurezza di un farmaco 125 Effetto terapeutico Effetto tossico 100 75 % Soggetti trattati 50 25 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6 Farmaco [Log dose ]

Sicurezza di un farmaco Effetto terapeutico 100 Effetto tossico 75 % Soggetti trattati 50 25 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6 Farmaco [Log dose ]

“Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto nei vari casi. I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora giovano, ora nuocciono, secondo i vari individui in cui sono adoperati” (Ippocrate, De locis in homine).

REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS (Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972) Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia.

REAZIONI AVVERSE DA FARMACI – Definizioni - ADR SPECIFICA La reazione ha come unica causa un determinato farmaco e non avviene naturalmente o per altre cause. Esempio: sindrome oculomucocutanea da practololo. ADR ASPECIFICA La reazione oltre che provocata da un farmaco può avvenire naturalmente o essere provocata da altre cause. Esempio: diarrea da antibatterici. La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche

CLASSIFICAZIONE DELLE ADR IN BASE AL MECCANISMO Effetti collaterali Effetti tossici Reazioni immuno-mediate (ipersensibilità o allergie) Reazioni farmacogenetiche (idiosincrasia, iperattività) Farmacodipendenza Teratogenesi (embrio- fetotossicità)

EFFETTI COLLATERALI Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo Cefalea da nitrati Nausea da digitale Ipokaliemia da diuretici EFFETTI TOSSICI Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate condizioni cliniche Alcalosi respiratoria da aspirina Danno epatico da paracetamolo Aritmie da digitale

Esempi di reazioni avverse da farmaci su base immunologica Cute Orticaria Rash maculopapulare Eritema nodoso Eczema Eruzione lichenoide Vasculite Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica Sangue Trombocitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica Anemia aplastica Fegato Epatite colestatica Epatite epatocellulare Rene Nefrite interstiziale Glomerulonefrite Polmone Polmonite (eosinofila, alveolare, interstiziale) Sistemiche Anafilassi Vasculiti Malattia da siero LES

Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche Anafilassi Aspirina Cefalosporine Diclofenac Penicilline Streptochinasi Cotrimossazolo Suxametonio Tiopentale Tubocurarina Discrasie ematiche Captopril Clorpromazina Sulfasalazina Ac. Valproico Ticlopidina Reazioni epatiche Carbamazepina FANS Alotano Fenitoina ACE-inibitori Amiodarone Reazioni cutanee Lamotrigina Fenobarbitale Fluorochinoloni

Tempo di comparsa delle reazioni allergiche Malattie di organo, dermatiti Esantema, porpora vascolare, pneumopatie agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da siero, angioite allergica Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre Shock anafilattico 1g-varie settimane Reazioni ritardate 1-24 ore Reazioni subacute 0-60 min Reazioni acute

Reazioni avverse su base genetica Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci. IPER-REATTIVITA’ Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di altri enzimi farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina, neuropatie da isoniazide) IDIOSINCRASIA Carenza di G6PD (anemia emolitica da agenti ossidanti) Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da clorochina) Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo)

Ulteriori reazioni avverse da farmaci Farmacodipendenza: oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti,……. Teratogenesi: ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin, fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo,…..

FATTORI RILEVANTI PER LA COMPARSA DI ADR -1- Relativi al farmaco Caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche Dose Frequenza e via di somministrazione Durata della terapia Formulazione farmaceutica

FATTORI RILEVANTI PER LA COMPARSA DI ADR -2- Relativi al paziente Età Sesso Gravidanza Gravità della patologia Patologie concomitanti-intercorrenti Allergie Predisposizioni genetiche

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -1- Patologia Farmaco ADR Meccanismo Insuff. renale Aminoglicosidi Ototossicità Inib. eliminazione Cirrosi Lidocaina Tossicità SNC Inib. metabolismo Patologie emorragiche Aspirina ↑ rischio sanguinamento Farmacodinamico Gastroenterite acuta CO Gravidanza indesiderata Inib. assorbimento Schizofrenia Corticosteroidi Aggravamento schizofrenia Asma β-antagonisti Broncospasmo acuto

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -2- Patologia Farmaco ADR Meccanismo Insuff. renale Digossina Toss. digitalica Inib. eliminazione Ulcera peptica FANS Emorragia GI Farmacodinamico Ipertiroidismo ACO ↓ risposta terap. Alteraz. sensibilità tissutale Infezioni oculari Corticosteroidi topici Esacerbazione infezione Iperuricemia Tiazidi Gotta Glaucoma Corticosteroidi sistemici ↑ pressione endoculare

RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -3- Estrinseci addizionali Interazioni tra farmaci Autosomministrazione Interazioni con cibo/bevande Consumo di alcool Farmaci scaduti Conservazione del farmaco Inquinanti ambientali

INTERAZIONI TRA FARMACI Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche