Trasmissione ereditaria legata al sesso e inattivazione dell’X

Pedigree Symbols   II.            Pedigree Symbols Mendelian characters may be determined by loci on an autosome or on the X or Y sex chromosomes  

CROMOSOMA X: grande, contiene il 6% del DNA totale. 300 geni e 10000 marcatori del DNA CROMOSOMA Y: più piccolo, dimensioni variabili a seconda della quantità di eterocromatina. 26 geni e 700 marcatori del DNA

The human X and Y chromosomes show several regions of homology in addition to the common pseudoautosomal regions Estremità delle braccia corte dei cromosomi X e Y contengono le regioni pseudoautosomiche (2.6 Mb) che sono altamente omologhe e tra le quali si verificano ampie ricombinazioni durante la meiosi

Autosomal characters in both sexes and X-linked characters in females can be dominant or recessive. The X chromosome contains many genes that play vital roles in both sexes, and so some method of dosage compensation is required, to ensure that cells function normally with either one or two X chromosomes.

Il Cromosoma X I maschi hanno un unico cromosoma X Il cromosoma di X contiene centinaia dei geni che non hanno a che fare direttamente con il sesso l'eredità di questi geni segue specifiche regole, Infatti I maschi hanno un unico cromosoma X Quasi tutti i geni dell’X non hanno un gene corrispondente nell’Y Tutti i geni sullX, anche se recessivi nelle femmine, saranno espressi nei maschi.

I mammiferi realizzano la compensazione di dose del cromosoma attraverso il meccanismo di inattivazione dell’X, chiamato anche lyonizazzione Mary Lyon è stata la prima a suggerire questo meccanismo

Nel 1961 Mary Lyon propose che nei mammiferi, la dose di prodotti genici sia identica nei maschi e nelle femmine inattivando casualmente uno dei due cromosomi X nelle femmine. Il cromosoma X inattivo è il corpo di Barr. Questo meccanismo di compensazione genica è spesso chiamato l’ipotesi di Mary Lyon.

Il numero di corpi di Barr varia con il numero di cromosomi X XX Un corpo di Barr XXX Due corpi di Barr

Cariotipo N.ro corpi di Barr XY 0 XO 0 XX 1 XXX 2 XXXX 3 XXXXX 4

Nelle femmine dei mammiferi, ai primi stadi dello sviluppo embrionale, in ciascuna cellula uno dei due cromosomi X viene inattivato

Le cellule delle femmine dei mammiferi costituiscono dei mosaici Queste cellule esprimono solo i geni del cromosoma X paterno. Queste cellule esprimono solo i geni del cromosoma X materno.

Certi caratteri ereditari concatenati al cromosoma X si esprimono nelle femmine come mosaicismi

IPOTESI DI LYON: l’inattivazione dell’X si verifica precocemente nelle cellule somatiche, durante la vita embrionale l’inattivazione è casuale (possono essere inattivati l’X materno o paterno) l’inattivazione è completa l’inattivazione è permanente e viene propagata clonalmente

Meccanismo di inattivazione dell’X L’inattivazione del cromosoma è mediata da un unico locus che è chiamato Xic (X-inactivation center). Il locus Xic è di 450 kb e se inserito in un qualsiasi cromosoma autosomico ne induce la eterocromatinizzazione. Il locus Xic contiene il gene Xist che è espresso solo nel cromosoma inattivo.

Mouse and Human Xic/XIC and Xist/XIST

Meccanismo di inattivazione dell’X XIST encodes a large molecule of RNA (of a type different from those, e.g., mRNA, used in protein synthesis) XIST RNA accumulates along the X chromosome containing the active XIST gene and proceeds to inactivate all (or almost all) of the other hundreds of genes on that chromosome XIST RNA does not travel over to any other X chromosome in the nucleus. Barr bodies are inactive X chromosomes "painted" with XIST RNA.

L’inattivazione del X è mediata dal RNA codificato da Xist che Quindi per l’inattivazione del X sono necessari due elmenti: Un elemento non caratterizzato che conta i cromosomi X e li disattiva tutti meno 1 Il gene Xist che è implicato nel processo di inativazione vero e proprio. L’inattivazione del X è mediata dal RNA codificato da Xist che quando i due cromosomi sono attivi è instabile e si stabilizza rivestendo il cromosoma da inattivare

Eventi successivi al rivestimento da parte del RNA di Xist sono la perdita di acetilazione dell’ istone H4 la perdita di metilazione delle sequenze CpG Affinchè il cromosoma X residuo continui a funzionare è necessario che Xist sia silenziato. In questo processo di silencing è implicata la metilazione del DNA, infatti qualora venga inattivato il gene della DNA metil-transferasi anche il silenziamento di Xist è bloccato, quindi è probabile che l’inattivazione di Xist necessiti della metilazione del suo promotore.

Negli eucarioti la metilazione del DNA avviene solo sulla posizione 5 della citosina e solo se la citosina e posta prima di una guanina (CG).

I tipi di enzimi implicati nella metilazione sono di due tipi diversi. Quelli per il mantenimento dello stato metilato del DNA e quelli che invece inducono fenomeni di metilazione de novo che servono a modificare le condizioni di metilazione in un particolare tipo cellulare

Fenomeni di metilazione e demetilazione avvengono durante l’embriogenesi. La metilazione ha la peculiarità di ridurre l’efficienza trascrizionale dei promotori La metilazione gioca un ruolo importantissimo nel inattivazione di uno dei due cromosomi X nelle femmine. In particolare l’inattivazione dell’X è indotta da Xist e sul cromosoma che deve rimanere attivo il gene Xist è inattivato da una ipermetilazione.

L’inattivazione dell’X nell'embrione femminile sembra essere interamente casuale. Non si può stabilire se sarà la X materna o la X paterna ad essere inattivata in una data cellula. Eccezione: membrane extraembrioniche (che vanno a formare amnion, placenta e cordone ombelicale). è il cromosoma X del padre che viene inattivato.

Some genes on the X chromosome escape inactivation In addition to the genes in the pseudoautosomal regions, several other human X-linked genes are known to escape X inactivation, including genes which map to proximal Xp and proximal Xq regions, while genes known to map to intermediate locations are often subject to X inactivation Genes that escape inactivation are shown in blue, those that are subject to inactivation are in black

As expected, many of the human genes which map outside the major pseudoautosomal region and escape X inactivation have functional homologs on the Y chromosome For example, the UBE1 and SB1.8 genes escape inactivation but do not appear to have any homologs on the Y chromosome Other genes such as the Kallman syndrome gene KAL1, and the steroid sulfatase gene STS do have homologs on the Y chromosome, but these are nonfunctional pseudogenes

Trasmissione ereditaria di un singolo gene (eredità monofattoriale) • Mendeliana – Autosomica Dominante (AD) – Autosomica Recessiva (AR) – X-linked Recessiva (X-linked R) – X-linked Dominante (X-linked D) – Y-linked

X-linked recessive

Analisi di alberi genealogici: eredità X-linked recessiva Il gene che dà la malattia è trasmesso dal cromosoma X: dalle madri passa ai figli maschi e alle figlie, e dai padri alle figlie ma non ai figli maschi – i maschi non affetti non hanno il gene che dà la malattia (non possono essere portatori) – la madre di un figlio maschio affetto è portatore obbligato, a meno che il figlio abbia una nuova mutazione – nuove mutazioni sono comuni per molte malattie recessive X- linked – tutte le figlie di un padre affetto ed il 50% delle figlie di una madre portatrice, sono portatrici –di generazione in generazione nell’albero genealogico sulla linea femminile, il rischio di essere portatrice si dimezza ad ogni generazione

Eredità X-linked recessiva normale (XHY) x portatrice sana (XHXh) 50% femmine, normali 50% femmine, portatrici 50% maschi, normali 50% maschi, affetti Qual è la probabilità di generare un figlio maschio affetto se il padre è affetto?

EMOFILIA

EMOFILIA

L'emofilia è una malattia ereditaria dovuta ad un difetto della coagulazione del sangue. La coagulazione è il processo con cui, in caso di fuoriuscita dai vasi sanguigni, il sangue forma un "tappo" composto da piastrine, cellule del sangue e fibrina, un componente del plasma La coagulazione è un processo complesso, che comporta l'attivazione di numerose proteine del plasma in una specie di reazione a catena. Due di queste proteine, il fattore VIII ed il fattore IX -che vengono prodotte dal fegato- sono assenti o difettose nelle persone affette da emofilia.

Le diverse forme di Emofilia Esistono due forme diverse di emofilia: - emofilia A, causata da deficienza di fattore VIII - emofilia B, causata da deficienza del fattore IX

Characteristics of X-linked Recessive Inheritance a.     Usually (if the trait is rare), none of the offspring of an affected male (XhY) are affected, but all of his daughters will be carriers of the mutant allele (XHXh) b. These carrier daughters will transmit the mutant allele to 50% of their sons (statistically), and these sons will exhibit the trait c.     None of the sons of an affected male will inherit the allele from his father d.    An affected woman (XhXh) will transmit the mutant allele to all of her sons (who will be affected), and all of her daughters will become carriers (XHXh), assuming their father does not also have the trait. e.     More males than females in the pedigree will express the trait.

X-linked dominant

Eredità X-linked dominante affetti (XBY) x normali (XbXb) 100% femmine, affette 100% maschi, normali normali (XbY) x affette (XbXB) 50% femmine, normali 50% femmine, affette 50% maschi, normali 50% maschi, affetti

Eredità X-Linked dominante (rara) • generalmente le femmine sono affette il doppio delle volte dei maschi – certe malattie sono letali nel maschio emizigote • le femmine sono spesso affette più lievemente e con più variabilità dei maschi – dovuto all’inattivazione del cromosoma X (o Lyonizzazione) • padri affetti possono avere solo figlie femmine affette ma non figli maschi affetti • in media il 50% di tutti i figli di una madre affetta saranno affetti

Characteristics of X-linked Dominant Inheritance   Characteristics of X-linked Dominant Inheritance a.     Affected males would be expected to have no affected sons and no normal daughters b.    Both sons and daughters of an affected, heteroz. female have a 50% chance of being affected c.     Affected homozygous females transmit the trait to all of their offspring.