MODELLI DI TRASMISSIONE EREDITARIA

NOMENCLATURA

LOCUS specifica porzione su un cromosoma …. spesso è riferito ad un singolo gene GENE segmento di DNA che costituisce un’unità funzionale GENOTIPO costituzione genetica di un individuo o più specificamente gli alleli presenti ad ogni particolare locus FENOTIPO risultato dell’interazione del genotipo con i fattori ambientali; in altre parole, l’espressione osservabile di uno o più geni.

Alleli. forme alternative di un gene, o di una Alleli forme alternative di un gene, o di una sequenza di DNA ad un certo locus. Eterozigote individuo con alleli diversi allo stesso locus (CT) Omozigote individuo con alleli identici ad uno stesso locus (CC o TT) Mutazione alterazione della sequenza nucleotidica di una molecola di DNA Polimorfismo variazione della sequenza nucleotidica di un gene, senza effetto fenotipico, che esiste nella popolazione con una frequenza di almeno l’1%

?

SIMBOLI UTILIZZATI PER LA COSTRUZIONE DI Maschio normale Femmina normale 3 Maschio affetto Femmina affetta Nato morto Tre maschi non ammalati Maschio deceduto Aborto Sesso non noto Matrimonio Matrimonio consanguineo Gemelli dizigoti Gemelli monozigoti SIMBOLI UTILIZZATI PER LA COSTRUZIONE DI UN ALBERO GENEALOGICO Assenza di figli Matrimonio con 2 figli Probando Eterozigote per carattere recessivo Eterozigote per mutazione legata all’X

Prevalenza alla nascita delle malattie genetiche

Classificazione delle malattie genetiche Numeriche Strutturali Cromosomiche Monogeniche mendeliane Multifattoriali Geniche non mendeliane Dominanti Recessive Autosomiche X-linked Dominanti Recessive MALATTIE GENETICHE

Le malattie monogeniche 1/2000

Eredità Mendeliana I geni sono ereditati in coppia (uno dal padre e l’altro dalla madre) Ogni gene possiede diversi alleli, alcuni dei quali (dominanti) agiscono su altri (recessivi) Alla meiosi gli alleli segregano singolarmente ed indipendentemente nei gameti (I legge di Mendel)

Classificazione delle malattie ad eredità mendeliana Dominanti Recessive Autosomiche X-linked MONOGENICHE MENDELIANE Dominanti Recessive

MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

Esempio di malattia autosomica dominante: sette fratelli affetti da acondroplasia che si esibivano in un circo

Condizione autosomica dominante ACONDROPLASIA Condizione autosomica dominante Gene coinvolto "recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3", (FGFR3). Questo recettore, in condizioni normali esplica un controllo di tipo negativo sulle cellule della cartilagine di accrescimento. Mutazioni di FGFR3 lo rendono costitutivamente attivato (mutazioni con “guadagno di funzione”) FGFR3 mutato è in grado di segnalare continuamente alla cellula un segnale negativo, col risultato di inibire l’allungamento dell’osso.

Alcune malattie genetiche autosomiche dominanti più frequenti

Altri esempi di malattie autosomiche dominanti

Caratteristiche di trasmissione Eredità autosomica dominante Albero genealogico con esempio di trasmissione verticale di una mutazione autosomica dominante Caratteristiche di trasmissione Singola dose dell’allele mutato (Aa) -> patologia Trasmissione verticale dell’allele mutato all’interno dell’albero genealogico Uguale rapporto maschi/femmine che ereditano l’allele mutato Il 50% dei figli nati da genitori affetti manifestano la stessa malattia

Il 50% dei figli nati da genitori affetti manifestano la stessa malattia

MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI. Rischio riproduttivo Soggetto eterozigote e partner normale Entrambi i soggetti eterozigoti

Regole generali per malattie autosomiche dominanti La malattia viene trasmessa di generazione in generazione, solo tramite gli individui affetti Ciascun figlio di individuo affetto ha 1 probabilità su 2 di essere malato I figli sani di soggetti sani avranno solo figli sani La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine

Irregolarità della trasmissione autosomica dominante “Salto di generazione per difetto di penetranza”

Irregolarità della trasmissione autosomica dominante Penetranza: probabilità che un genotipo esprima il fenotipo (clinico) si esprime come una percentuale o una frazione di uno Frazione di individui con un dato genotipo (Aa) che manifestano il carattere associato con quel genotipo La penetranza incompleta di un carattere si manifesta in una proporzione di figli affetti minore di quella attesa dalle proporzioni mendeliane Molte malattie autosomiche dominanti sono a penetranza incompleta: vengono all’osservazione come fenotipi che saltano una generazione Acondroplasia: penetranza del 100% Sindrome dell’X Fragile ha una penetranza del 80% con il genotipo della malattia esprimono il fenotipo)

Albero genealogico con segregazione di malattia autosomica dominante: apparente salto di generazione per difetto di penetranza Diverso effetto di geni modificatori che variano con il variare del background genetico dei diversi individui

Espressività variabile Espressività: indicazione della natura e gravità del fenotipo a parità di genotipo Esprime la gravità fenotipica di un certo genotipo nell’ambito di una famiglia Individui differenti, pur avendo lo stesso genotipo, possono essere affetti in misura più o meno grave Esempio: la sindrome di Marfan si manifesta con un ampio spettro di gravità clinica

• Pleiotropia: un gene si manifesta in una varietà di effetti fenotipici – anomalie morfologiche, biochimiche, fisiologiche, o cliniche multiple SINDROME DI MARFAN Frequenza: 1/5.000 nati vivi E’ una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo. Mutazioni del gene della fibrillina-1 (FBN1) una grossa glicoproteina che costituisce una componente importante delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo. …… si manifesta con difetti a carico dello scheletro, del cuore e degli occhi

Eterogeneità genica Lo stesso fenotipo causato da mutazioni a geni diversi – mutazioni in geni che codificano per diverse unità o subunità di una proteina, o per proteine che interagiscono con altre proteine, o che agiscono a stadi diversi di un processo metabolico Esempio della Osteogenesis Imperfecta (OI), La tripla elica del collagene di tipo I è formata da 2 catene a1 (codificate sul cromosoma 17) and 1 catena a2 (codificata sul cromosoma 7). Mutazioni nei geni che modificano la produzione o la struttura di queste catene danno luogo a diversi tipi clinici di OI.

Eterogeneità allelica Lo stesso fenotipo causato da mutazioni diverse nello stesso gene – comune perché molte malattie sono causate da mutazioni che inducono una perdita di funzione (ogni mutazione che impedisce la produzione o la funzione del prodotto genico) Esempi: ipercolesterolemia famigliare, varie mutazioni a livello del gene del recettore LDL provocano la perdita di recettori funzionali con conseguente accumulo di colesterolo b- talassemia, a produrre questo fenotipo sono molte mutazioni diverse nel gene della b-globina

Comparsa improvvisa di un caso di acondroplasia da genitori sani

Malattia autosomica dominante: nascita di un individuo affetto da genitori sani a causa di una mutazione de novo a A

Mutazione de novo a A Mutazione che avviene durante la meiosi a livello delle cellule gametiche parentali Mutazione che avviene nelle prime divisioni dello zigote (post-zigotica)

Eredità autosomica dominante Rischi di ricorrenza Entrambi i genitori sono sani -> non ricorre il rischio di malattia Individuo affetto (Aa) -> probabilità di trasmettere l’allele malattia a ½ dei figli

Anticipazione Gravità della malattia aumenta da una generazione alla successiva La malattia esordisce prima da una generazione alla successiva 50 anni 30 anni 10 anni

MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA CARATTERISTICHE Sono necessarie due copie dell’allele mutato (aa) per causare la malattia In un incrocio tra due portatori vi è il 25% di rischio di avere figli affetti Maschi e femmine sono ugualmente A A Aa a a a A A a The individuals, in which, the allele is heterozygous are called carriers. Since two copies of the allele are necessary for the expression of the phenotype, they do not express the phenotype, even though they carry the allele. So the children born to the carrier couples have a 25% chance of getting the disease. Can be transmitted form the normal carrier parents Consanguinity(marriage between relatives) will increase the incidence of the disease. Only people homozygous for disease allele are affected In this case the allele associated with the disease is 2 and the disease will appear only in those people who are homozygous for that allele (2,2). Others who are heterozygous for the allele are carriers.

Alcune malattie genetiche autosomiche recessive più frequenti

Altri esempi di malattie autosomiche recessive

Esempi di malattie autosomiche recessive: l’albinismo oculocutaneo Anomalia congenita del metabolismo della melanina La depigmentazione interessa sia i tessuti oculari che la cute. Comparsa, più o meno rapida, di carcinomi cutanei o di melanomi

Esempi di malattie autosomiche recessive: la beta talassemia Insieme eterogeneo di malattie genetiche dovute ad anomalie dei geni dell'emoglobina 1) la beta-talassemia eterozigote o talassemia minore, nella quale i soggetti sono portatori. 2) la talassemia intermedia, che designa le forme attenuate di beta-talassemia omozigote e numerose forme di E-beta 3) la beta-talassemia omozigote maggiore, forma nella quale il paziente presenta una anemia emolitica Le mutazioni identificate, che si manifestano con difetto di sintesi della catena della beta-globina sono numerose, attualmente più di 130.

L’emocromatosi ereditaria è una malattia autosomica recessiva. Due genitori hanno due figli affetti. Qual è la probabilità che il prossimo figlio sia fenotipicamente normale?

MALATTIA AUTOSOMICA RECESSIVA esempio di albero genealogico con trasmissione orizzontale della malattia SOGGETTI ETEROZIGOTI

Rappresentazione della I legge di Mendel: nel quadro di Punnet sono riportati i possibili genotipi dei figli di genitori eterozigoti (Aa) per un carattere Fenotipi: 3 con carattere A 1 senza carattere A

Malattie autosomiche recessive probabilità di trasmissione dell’allele mutato e relativo rischio riproduttivo: entrambi genitori eterozigoti un solo genitore eterozigote. uno dei due genitori omozigote affetto.

CARATTERI AUTOSOMICI RECESSIVI Si manifestano in omozigosi Rischio di ricorrenza 25% da genitori entrambi eterozigoti Più frequenti tra la prole di genitori consanguinei

La probabilità che due alleli mutanti ad uno stesso locus si incrocino dipende dalla FREQUENZA dell’allele nella popolazione (frequenza degli eterozigoti). Più un allele è raro più è probabile trovare individui affetti in matrimoni tra consanguinei

CONSANGUINEITA’ cugini di primo grado Aumento del rischio dal 3 al 6% Quindi due cugini primi rischiano il 6% di avere un figlio OMOZIGOTE AFFETTO da qualsiasi tipo di patologia autosomica recessiva

Regole generali per malattie autosomiche recessive Gli eterozigoti sono normali come aspetto fenotipico, ma portatori del carattere mutato Quando un individuo affetto nasce da genitori normali, si deve ritenere che entrambi i genitori siano eterozigoti e che, con media statistica ¼ della prole risulterà affetta, ½ portatrice e ¼ normale Quando un individuo affetto contrae matrimonio con una persona genotipicamente normale, la prole sarà genotipicamente eterozigote e fenotipicamente normale Quando contraggono matrimonio due individui ammalati, tutta la prole risulterà affetta La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine Il rischio di ricorrenza nelle generazioni successive è basso, a meno che non si verifichino particolari circostanze che favoriscono l’unione tra due eterozigoti (consanguineità, alta frequenza del gene)

MALATTIE X-LINKED

(o Eredità legata all’X o eredità legata al sesso) Eredità X-linked   (o Eredità legata all’X o eredità legata al sesso) Nella specie umana sono presenti, oltre ai 44 autosomi (22 coppie), 2 cromosomi sessuali che determinano il sesso: Femmine: XX Maschi: XY   Il sesso maschile è determinato dalla presenza del cromosoma Y. I maschi vengono anche detti EMIZIGOTI L’eredità dei caratteri presenti sul cromosoma X è quindi legata al sesso.

Diverso meccanismo di compenso per geni sul cromosoma X nei mammiferi e in Drosophila

Il fenomeno della Lyonizzazione (inattivazione quasi totale casuale di uno dei due cromosomi X nella femmina) Mosaicismo somatico in femmine eterozigoti per un carattere legato al cromosoma X

Alcune malattie genetiche a trasmissione legata al cromosoma X

Altri esempi di malattie recessive legate al cromosoma X

Malattia a trasmissione X-linked: esempio di albero genealogico con trasmissione diagonale

La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma X sono recessive e quindi si manifestano solo nei maschi (per la loro condizione di emizigoti) CARATTERISTICHE DI UN ALBERO GENEALOGICO DOVE SEGREGA UNA MALATTIA RECESSIVA LEGATA ALL’X La presenza della malattia dipende dal sesso (sono malati solo i maschi) La malattia non si trasmette mai da maschio malato a figlio malato ma vi è una trasmissione così detta a “zig-zag” da maschio malato a circa la metà dei nipoti maschi, attraverso femmine sane (che sono portatici).

X X = Femmina portatrice A A X X = Femmina normale A a X X = Femmina portatrice a a X X = Femmina malata (evento raro!) A X Y = Maschio normale a X Y = Maschio malato

Caratteristiche eredità X-linked: Il carattere si manifesta solo nei maschi: X Y X X a A a X X Una donna può essere affetta solo se (evento raro) la madre è portatrice e il padre è affetto: Probabilità=1/2

. Assenza di trasmissione da maschio malato a figlio maschio (il maschio non trasmette l’X ai figli maschi): X Y X X X Y X Y a A A X X X X A A A a A a . Probabilità di un figlio maschio malato= 0 Probabilità che la figlia femmina di un padre malato sia portatrice = 1 Presenza, in tutte le figlie di un maschio malato, dell’X mutato del padre: tutte le figlie sono eterozigoti (portatrici sane) per l’allele mutato:

Le femmine eterozigoti (portatrici sane) trasmettono la mutazione al 50% dei figli maschi (MALATI) e al 50% delle figlie femmine (PORTATRICI): . A A a X Y X X . a A A A A a X Y X Y X X X X Probabilità che un figlio maschio sia malato = 1/2 Probabilità che una figlia femmina sia portatrice=1/2

Principali malattie recessive legate all’X MALATTIA Frequenza per 10.000 maschi Daltonismo 800 Ritardo mentale X fragile 5 Distrofia muscolare di Duchenne 3 Emofilia A (difetto di coagulazione da deficit di fattore VIII) 2 Emofilia B (difetto di coagulazione da deficit di fattore IX) 0.3

deficit di fattore VIII Emofilia B deficit di fattore IX. La regina Vittoria d’Inghilterra con parentela L'emofilia è una malattia ereditaria dovuta ad un difetto della coagulazione del sangue Emofilia A deficit di fattore VIII Emofilia B deficit di fattore IX.

La distrofia muscolare di Duchenne Degenerazione progressiva delle fibre muscolari dovuta all’assenza di una proteina detta distrofina.

Malattie X-linked ………. Rischi riproduttivi Femmina eterozigote Maschio emizigote normale Femmina eterozigote Maschio emizigote affetto Femmina normale Maschio emizigote affetto

Regole generali per malattie recessive legate al cromosoma X La malattia è sempre trasmessa attraverso una femmina eterozigote che appare fenotipicamente normale La femmina eterozigote trasmette il gene mutato a metà della prole:statisticamente i figli maschi sono per metà affetti e per metà normali; le femmine presentano tutte un aspetto normale, ma sono per metà portatrici Le figlie di un maschio affetto sono tutte portatrici Gli individui affetti sono in prevalenza di sesso maschile

Patologie molto rare poiché letali in emizigosi Eredità X- linked Dominante Patologie molto rare poiché letali in emizigosi Es. Ipofosfatemia (rachitismo resistente alla vitamina D) I maschi affetti trasmettono il carattere a tutte le figlie; i figli maschi sono tutti sani A a a X Y X X a a A a A a X Y X Y X X X X II) Le femmine affette trasmettono la malattia al 50% dei figli (sia maschi sia femmine) A A a X Y X X A a A a a a X Y X Y X X X X

Entrambe etrozigote sani Principali caratteristiche dei diversi modelli di trasmissione ereditaria di malattie mendeliane AUTOSOMICHE DOMINANTI RECESSIVE X-LINKED Tipo di segregazione nell’albero Genitori Rischio di figli affetti Consanguineità Verticale Un etrozigote affetto 50% No Orizzontale Entrambe etrozigote sani 25% Si Diagonale Madre portatrice 50% dei maschi No

Classificazione delle malattie genetiche Numeriche Strutturali Cromosomiche Monogeniche mendeliane Multifattoriali Geniche non mendeliane Dominanti Recessive Autosomiche X-linked Dominanti Recessive MALATTIE GENETICHE

Eredità Mitocondriale

I mitocondri sono organelli a doppia membrana presenti all’interno della cellula con la funzione principale di produrre energia attraverso il processo della fosforilazione ossidativa Oltre il 90% dell’energia utilizzata nell’organismo è prodotta nei mitocondri I genomi dei mitocondri e dei cloroplaasti sono circolari, con DNA a doppia elica

16596 bp Diverso codice genetico Ricco di geni che codificano per proteine mitocondriali, tRNA e rRNA Genoma mitocondriale contiene 37 geni 13 geni che codificano per subunità proteiche dei complessi della catena respiratoria o del sistema della fosforilazione ossidativa 24 geni per gli RNA 2 geni tRNA 22 geni rRNA

Che cosa sono le Malattie Mitocondriali? I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti, quindi, le malattie mitocondriali, possono colpire qualsiasi organo Che cosa sono le Malattie Mitocondriali? Sono un gruppo molto eterogeneo di patologie ereditarie causate da alterazioni nel funzionamento dei mitocondri.

Oggi si definiscono malattie mitocondriali quelle associate ad un’insufficiente fosforilazione ossidativa (classificazione è fatta sulla base del processo biochimico alterato o del difetto genetico). Sindrome di Kearns-Sayre (KSS) grave malattia sporadica ad insorgenza prima dei 20 anni caratterizzata da oftalmoplegia, retinite pigmentosa, alterazioni del ritmo cardiaco, atassia, diabete e numerosi altri sintomi Sindrome di Pearson rara malattia fatale della primissima infanzia MELAS, una malattia familiare con esordio, di solito, prima dei 15 anni caratterizzata da ischemie cerebrali ricorrenti MERFF, è una malattia familiare con età di insorgenza, gravita’ e evoluzione delle manifestazioni cliniche estremamente variabili anche nell’ambito della stessa famiglia LHON, neuropatia ottica ereditaria di Leber con esordio è in età giovanile e netta prevalenza nel sesso maschile.

I mitocondri dell'embrione derivano tutti dalla cellula uovo Le alterazioni nel DNA mitocondriale si trasmettono solo per via materna I mitocondri dell'embrione derivano tutti dalla cellula uovo

mitocondri ETEROPLASMIA coesistenza DNA wt e DNA mutato Le mutazioni mitocondriali sono “diluite” e manifestano effetti patologici quando la % di mitocondri a DNA mutato supera un certo limite (effetto soglia) o raggiunge il 100% (omoplasmia)

mitocondri MITOSI OMOPLASMIA ETEROPLASMIA

Classificazione delle malattie genetiche Numeriche Strutturali Cromosomiche Monogeniche mendeliane Multifattoriali Geniche non mendeliane Dominanti Recessive Autosomiche X-linked Dominanti Recessive MALATTIE GENETICHE

MALATTIE MULTIFATTORIALI o POLIGENICHE

MALATTIE POLIGENICHE Sono causate dall’azione di due o più geni e dalla loro interazione con l’ambiente Hanno frequenza superiore ad un’affetto ogni mille individui

Nell’uomo un certo carattere può essere controllato da diverse coppie di geni: caratteri poligenici Due o più coppie di geni diversi spesso controllano caratteri che si manifestano con una gradazione di fenotipi Caratteri che oltre ad essere controllati da più geni sono anche fortemente influenzati dall’ambiente vengono definiti multifattoriali

Il sistema mediante il quale i caratteri vengono trasmessi viene definito eredità multifattoriale

Interazione fra geni e ambiente Distrofia Muscolare di Duchenne Raffreddore TBC Traumi Autismo Asma Obesità Diabete Cancro (malattie poligeniche o complesse) Paraparesi spastica Fibrosi cistica Distrofia Muscolare di Duchenne 100% AMBIENTE 100% GENI

Esempi di malattie ad eredità multifattoriale Difetti congeniti Cardiopatie congenite Difetti del tubo neurale Labio/palatoschisi Lussazione congenita dell’anca Piede torto Stenosi ipertrofica del piloro Malattie dell’adulto Asma Cardiopatia ischemica Diabete mellito Epilessia Glaucoma Ipertensione Obesità Psicosi maniaco-depressiva Schizofrenia Tumori……

STUDIO DEI FATTORI GENETICI PREDISPONENTI PER: MALATTIE MULTIFATTORIALI Originano dall’interazione tra più fattori genetici predisponenti e fattori ambientali molto più frequenti delle malattie mendeliane monogeniche, rappresentano una delle maggiori cause di morbilità cronica e di mortalità nella popolazione generale IMPORTANZA DELLO STUDIO DEI FATTORI GENETICI PREDISPONENTI PER:

Le malattie poligeniche hanno solitamente una piccola base genetica, con una probabilità, spesso inferiore al 10%, di essere ereditata dai genitori Un soggetto eredita quindi "una predisposizione genetica" alla malattia, che potrebbe non verificarsi Una storia familiare della malattia è un fattore di rischio per la stessa, e ciò indica che c’è un certo rischio “ereditato” nei geni

Regole generali per le malattie multifattoriali L’incidenza di queste malattie nelle famiglie dei malati cresce col crescere dell’incidenza nella popolazione Il “sex-ratio” è in genere diverso da 1, cioè vi è sempre un sesso più colpito dalla malattia Il rischio medio di ricorrenza è del 2-5% per i parenti di primo grado dei probandi e va decrescendo nei parenti di 2° e 3° grado Il rischio di ricorrenza aumenta (5% o anche più): Col crescere del numero dei parenti affetti Col crescere del grado di severità della malattia Se il probando appartiene al sesso normalmente meno colpito

Rischio empirico – misura statistica derivata da studi osservazionali di popolazione È la frequenza di un evento (condizione, patologia) osservata in una popolazione   Il rischio empirico per un individuo aumenta con:   - la gravità della condizione - numero di familiari affetti - grado di parentela con i familiari affetti

Rischi empirici di ricorrenza per alcune malattie multifattoriali

Esempio di malformazione multifattoriale: labiopalatoschisi E’ una malformazione craniofacciali frequente con una incidenza alla nascita di circa 1:1000. Si ritiene sia determinata dalla mancata fusione delle prominenze frontonasali e mascellari durante la settima settimana gestazionale, a cui può conseguire, come evento secondario nella settimana successiva, la mancata fusione dei piani palatini. Lo sviluppo della regione orale si realizza attraverso l’interazione coordinata di un ampio numero di processi biologici che comprendono proliferazione, migrazione e differenziamento cellulare, adesione intercellulare, apoptosi e che sono regolati da segnali autocrini, paracrini ed endocrini. Mutazioni in geni codificanti per componenti funzionali di questi processi o fattori ambientali teratogenici possono determinare alterazioni nel complesso schema di sviluppo orofacciale e causare malformazioni craniofacciali come la labiopalatoschisi.