RECETTORI “Corpora non agunt nisi fixata” (P. Ehrlich) Le cellule distanti tra loro comunicano attraverso molecole (MEDIATORI o NEUROTRASMETTITORI) che si legano a macromolecole nella cellula ricevente (RECETTORI) 1. RECETTORI DI MEMBRANA 2. RECETTORI INTRACELLULARI

RECETTORI DI MEMBRANA Sono divisi in 4 famiglie: RECETTORI – CANALE RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G RECETTORI DOTATI DI ATTIVITA’ TIROSIN CHINASICA INTRINSECA RECETTORI DOTATI DI ATTIVITA’ GUANILATO CICLASICA INTRINSECA

RECETTORI DI MEMBRANA Trasducono il segnale portato da mediatori idrofilici (neurotrasmettitori classici e peptidici, fattori di crescita, citochine, ecc) Trasducono il segnale generando modificazioni biofisiche e biochimiche della cellula

RECETTORI INTRACELLULARI Interagiscono con il genoma, modificando l’espressione genica e quindi la composizione proteica della cellula Trasducono il segnale portato da ormoni e da altri mediatori lipofilici (ormoni steroidei e tiroidei, acido retinoico, vitamina D, ecc) Farmacologia per immagini Atlante tascabile II Edizione Italiana Lullmann Mohr

Rappresentazione schematica del meccanismo di attivazione di recettori intracellulari.

RECETTORI CANALE Sono dei complessi macroproteici transmembranari che formano un canale ionico (aperto dal legame con il neurotrasmettitore o con farmaci agonisti) La loro attivazione determina dei rapidi cambiamenti delle concentrazioni ioniche intracellulari e del potenziale elettrico transmembranario Sono recettori canale: RECETTORI NICOTINICI RECETTORI GABAA RECETTORI PER LA GLICINA RECETTORI IONOTROPI PER IL GLUTAMMATO RECETTORE 5-HT3 PER LA SEROTONINA

RECETTORI CANALE Recettore nicotinico Farmacologia per immagini Atlante tascabile II Edizione Italiana Lullmann Mohr

Fig. 2.6.B – Rappresentazione schematica dei recettori canale GABAA

Fig. 2.31. – Struttura molecolare del complesso glicoproteico del recettore GABAA che si assembla a formare un canale permeabile allo ione cloro.

RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G Farmacologia per immagini Atlante tascabile II Edizione Italiana Lullmann Mohr

RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G Farmacologia per immagini Atlante tascabile II Edizione Italiana Lullmann Mohr

RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G Le proteine G sono una famiglia di molecole proteiche, chiamate così per la loro interazione con i nucleotidi guaninici GTP e GDP Ogni proteina G è formata da 3 subunità (a, b e g) GTP e GDP si legano alla subunità a, che ha attività GTPasica (GTP GDP) b e g sono associate a formare un complesso bg, sono idrofobiche e sono ancorate alla superficie citoplasmatica della membrana

Rappresentazione schematica del recettore GABAB.

Regolazione dell’attività adenil-ciclasica e di canali al K+ ad opera di recettori accoppiati a proteine G.

RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G Glicogenolisi Lipolisi Attivazione del canale del Ca+2 Farmacologia per immagini Atlante tascabile II Edizione Italiana Lullmann Mohr

RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G Contrazione della muscolatura liscia Secrezione ghiandolare Farmacologia per immagini Atlante tascabile II Edizione Italiana Lullmann Mohr

Meccanismo di attivazione del ciclo del fosfatidil-inositolo con formazione di IP3 e DAG ad opera di recettori accoppiati con la proteina Gq.

RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G Recettore colinergico muscarinico Aumento della permeabilità al K+ Farmacologia per immagini Atlante tascabile II Edizione Italiana Lullmann Mohr

RECETTORI CON ATTIVITA’ GUANILATO -CICLASICA Poco rappresentati negli animali superiori. L’unico esempio: il recettore per il peptide natriuretico atriale Costituito da un’unica catena polipeptidica che attraversa una sola volta la membrana Ha un dominio extracellulare che lega l’ormone e un dominio intracellulare che sintetizza il secondo messaggero il GMPc Il GMPc dà origine ad una serie di eventi simile a quelli prodotti da AMPc Il dominio intracellulare presenta siti di fosforilazione importanti per la regolazione del recettore

RECETTORI CON ATTIVITA’ TIROSIN-CHINASICA Mediano le azioni di fattori di crescita: EGF (fattore di crescita epidermico) PDGF (fattore derivato dalle piastrine) NGF (fattore di crescita nervoso) ormoni: INSULINA citochine

RECETTORI CON ATTIVITA’ TIROSIN-CHINASICA Esterno della cellula interno -EGF +EGF Molecole di EGF S S~P ATP ADP Da Farmacologia generale e clinica B.G. KATZUNG V edizione

RECETTORI CON ATTIVITA’ TIROSIN-CHINASICA Farmacologia per immagini Atlante tascabile II Edizione Italiana Heinz Lullmann Klaus Mohr Pag. 65 Farmacologia per immagini Atlante tascabile II Edizione Italiana Lullmann Mohr

Caratteristiche strutturali di alcuni fattori di crescita.

Esempio delle vie di trasduzione associate a recettori per fattori di crescita.

MODULAZIONE DELLA RISPOSTE RECETTORIALI Controllo a livello della produzione e della degradazione del mediatore La capacità di trasdurre il segnale è controllata DESENSITIZZAZIONE riduzione della capacità di un recettore di trasdurre il segnale, anche se legato all’agonista UP - REGULATION DOWN - REGULATION

DESENSITIZZAZIONE DEI RECETTORI b ADRENERGICI Agonista Tempo P’asi -arr N Risposta (AMPc) OH -ARK ATP Pi Da Farmacologia generale e clinica B.G. KATZUNG V edizione

DOWN - REGULATION Diminuzione del numero dei recettori: biosintesi degradazione Recettori con attività Tirosin - Chinasica Il legame del ligando favorisce l’endocitosi accelerata dei recettori