Farmacoterapia e anziano fragile Convegno SIMFER Emilia Romagna Il percorso di cura nelle fratture di femore dell’anziano Farmacoterapia e anziano fragile Dott. Carlo Frondini Responsabile medico Sezione di Ortogeriatria Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Reggio Emilia, 19 aprile 2010

25. 3. 2009 - BOLLETTINO UFFICIALE DELLA REGIONE TOSCANA N 25.3.2009 - BOLLETTINO UFFICIALE DELLA REGIONE TOSCANA N. 12 DELIBERAZIONE 16 marzo 2009, n. 188 Sanità di iniziativa: implementazione di una strategia terapeutica antifratturativa finalizzata alla riduzione dell’incidenza della ri-frattura di femore da fragilità in Toscana in una popolazione di età uguale o superiore a 65 anni - approvazione. Considerato che nei pazienti con precedente frattura di femore, la probabilità di andare incontro a nuove fratture osteoporotiche è 2,5 volte piu alta rispetto alla popolazione di pari età senza pregressi eventi femorali;

Razionale del progetto Progetto per la “Valutazione dell’effetto di una strategia terapeutica antifratturativa finalizzata alla riduzione dell’incidenza della ri-frattura di femore da fragilità in Toscana in una popolazione di 65 anni” Razionale del progetto I costi complessivi (costi di ricovero, riabilitazione, pensioni di invalidità e costi indiretti) delle fratture di femore nei pazienti di età superiore a 65 anni ammontano in Italia a 1.075 milioni di Euro, considerando una stima di oltre 80 mila fratture di femore. Attualmente il percorso diagnostico terapeutico del paziente anziano fratturato di femore in regione Toscana si configura nel ricovero presso strutture ortopediche ed intervento chirurgico di implantoprotesi, con grande attenzione alla pratica chirurgica, ma senza nessuna codificata procedura diagnostica della causa di fragilità. Scopo di questo progetto pluriennale è favorire un adeguato percorso terapeutico che preveda l‘impiego di farmaci antiriasssorbitivi da somministrare ai pazienti con frattura di femore alla dimissione dopo intervento chirurgico di riduzione della frattura, garantendo nel contempo un adeguato follow-up coinvolgendo le differenti figure sanitarie operanti nel territorio (Specialista e Medico di Medicina Generale).

…In uno studio recentemente concluso con disegno sperimentale “event driven”, condotto in 2127 pazienti con pregressa frattura di femore ridotta chirurgicamente, acido zoledronico ha ridotto del 35% a 3 anni il rischio di nuove fratture cliniche nei confronti del placebo. Inoltre, lo studio ha dimostrato per la prima volta come un farmaco antiriassorbitivo sia in grado di ridurre la mortalità per qualsiasi causa. Lo studio ha evidenziato nel gruppo di pazienti trattato con Acido Zoledronico una riduzione del 28% rispetto al gruppo placebo. Zoledronic Acid and Clinical Fractures and Mortality after Hip Fracture Lyles KW et al. NEJM 2007; 357:1799

Zoledronic Acid and Clinical Fractures and Mortality after Hip Fracture …The incidence of renal adverse events was similar in the two study groups, including patients with a baseline creatinine clearance of 30 to 60 ml/min. Lyles KW et al. NEJM 2007;357:1799

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON L’AGENZIA EUROPEA DEI MEDICINALI (EMA) E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) Marzo 2010 Aggiornamento delle informazioni di sicurezza riguardanti Aclasta (acido zoledronico, 5 mg soluzione per infusione) A seguito della somministrazione di Aclasta sono stati osservati casi di compromissione renale ed insufficienza renale, in particolare in pazienti con preesistente disfunzione renale o con altri fattori di rischio, tra i quali età avanzata, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica o disidratazione E’ importante non somministrare Aclasta a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 35 ml/min, che il paziente sia opportunamente idratato e che, per i pazienti a rischio, sia considerato il monitoraggio della creatinina sierica.

REAZIONI AVVERSE DA FARMACI E OSPEDALIZZAZIONE Prevalenza % Prevenibili % sul totale Adulto 4,1 Anziano 16,6 88 Pharm World Sci 2002 ; 24 : 46-54 Nella popolazione anziana il 24% dei ricoveri ospedalieri è imputabile a reazioni avverse da farmaci Age and Aging 2000 ; 29 : 35-9 Il 14% degli anziani ricoverati va incontro ad almeno una reazione avversa da farmaci J Gerontol 1998 , 53 : M59-63

istituzionalizzazione Elementi che individuano il paziente geriatrico (frail elderly) invecchiamento avanzato comorbilità grave polifarmacoterapia complessa stato socio-ambientale critico Rischio o presenza di dipendenza funzionale Alto rischio di ospedalizzazione istituzionalizzazione morte FRAGILITÀ

Il paziente geriatrico: Età molto avanzata Comorbilità Polifarmacoterapia > rischio di interazioni farmacologiche

Il paziente geriatrico (segue): Elevata prevalenza di depressione Elevata prevalenza di disturbi cognitivi Sindrome ipocinetica - Sindrome da immobilizzazione Aumentato rischio trombotico / aumentato rischio emorragico Elevata prevalenza di insufficienza renale lieve - moderata

Variazioni funzionali da 30 a 80 anni (Dati BLSA ) Variabile Decremento % Gittata cardiaca a riposo 30 Capacità vitale 50 Flusso ematico renale 50 Capacità respiratoria massima 60 Captazione O2 massima 70 Variabilità intraindividuale Variabilità interindividuale

COMPOSIZIONE CORPOREA Giovani Anziani Grassi 14% 30% Acqua 61% 53% Massa cellulare 19% 12% Minerali ossei 6% 5%

FARMACOCINETICA IN ETA’ SENILE Assorbimento: non significative modificazioni Volume di distribuzione: aumentato per i farmaci liposolubili ( > emivita plasmatica) ridotto per i farmaci idrosolubili ( > concentrazioni) Trasporto proteico: ridotto per i farmaci acidi ( < albuminemia ) Metabolismo epatico: ridotto per < flusso vascolare, massa epatica, enzimi microsomiali Clearance renale: ridotta per < F.G., < P.R.P., < secrezione tubulare

ALTERAZIONI FARMACOCINETICHE (2) Possibili effetti : > concentrazioni dei farmaci idrosolubili > emivita plasmatica dei farmaci liposolubili ( es. emivita del diazepam può modificarsi da 1 giorno (adulto) a parecchi giorni, anche fino ad una settimana, nell’anziano) > emivita dei farmaci metabolizzati dal fegato > emivita dei farmaci eliminati attraverso il rene (es. aumentato pericolo di tossicità della digossina: mantenere digossinemia ai limiti inferiori del range terapeutico!) > della frazione libera del farmaco

ALTERAZIONI FARMACODINAMICHE Con l’invecchiamento si verifica una riduzione del numero e della funzionalità dei recettori, con rilevanti conseguenze terapeutiche: > sensibilità a benzodiazepine e morfina (depressione del SNC) > effetto anticoagulante del warfarin > effetto ipotensivo del nitroprussiato < risposta ai β-agonisti A livello post-recettoriale: < sintesi AMPc < sensibilità dei β-recettori variazioni della proteinchinasi deficit cognitivo Ridotta capacità omeostatica > sensibilità all’effetto farmacologico

POLIPATOLOGIA E POLIFARMACOTERAPIA La polipatologia ha come quasi inevitabile correlato l’uso e l’abuso di vari farmaci. Il consumo di farmaci triplica dopo i 65 anni. Anziani in comunità: in media 3 farmaci al giorno Ospiti di case di riposo: da 6 a 8 farmaci al giorno Poliprescrizioni: medico di base, vari specialisti; inoltre automedicazione (autoprescrizione e/o autosomministrazione incontrollata): frequente impiego scorretto dei farmaci (fino al 40% dei casi)

Principali limitazioni delle attuali Linee-guida • Orientate su una specifica patologia • Basate su RCT altamente selezionati raramente dedicati al paziente anziano con comorbilità • Non sono basate su studi condotti su pazienti complessi e “fragili” • Le raccomandazioni sono limitate al paziente “ideale” • Le raccomandazioni non contemplano l’eterogeneità del paziente geriatrico in termini di: – Comorbilità – Polifarmacoterapia – Stato funzionale e cognitivo – Stato socio-familiare Tinetti M. et al. NEJM 2004

Reazioni avverse da farmaci particolarmente rilevanti in età senile (1) : Antiinfiammatori: ulcera peptica, emorragia digestiva, anemia, insufficienza renale, ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca Aminoglicosidi: nefrotossicità, ototossicità Ansiolitici: confusione mentale, ipersedazione, cadute Antibiotici: diarrea, colite pseudomembranosa, allergia Anticoagulanti orali ed eparina: > rischio di emorragie Anti-ipertensivi: ipotensione ortostatica, cadute Antipsicotici: sedazione, agitazione paradossa, disturbi del movimento ed extrapiramidali

Reazioni avverse (2): Corticosteroidi: ulcera peptica, diabete mellito, ritardata guarigione ferite, < resistenza alle infezioni, riattivazione di processi tubercolari Digitale: anoressia, nausea, vomito, aritmie, bradicardia, ecc. Diuretici: disidratazione, ipopotassiemia, iponatriemia, ipotensione ortostatica Ipoglicemizzanti orali ed insulina: crisi ipoglicemiche Lassativi: assuefazione, > stipsi, ipopotassiemia, disidratazione L-Dopa: confusione mentale, ipotensione posturale, discinesie Oppioidi: depressione respiratoria, disturbi del SNC, stipsi, ritenzione urinaria, dipendenza.

G.I.F.A. (Gruppo Italiano di Farmacoepidemiologia nell’Anziano) Reazioni avverse da farmaci (ADR) al momento del ricovero in ospedale: 2,5% con 1-3 farmaci 12% con 7-9 farmaci 21% con oltre 9 farmaci quotidiani Fattori di rischio di ADR: - prescrizione di 4+ farmaci: RR=2,94 - lunghezza del ricovero: RR=2,82 - 4+ problemi medici: RR=1,78 - reparto medico vs. geriatrico: RR=1,33 - età < 65 vs. 65-79: RR=0,98 (n.s.)

STRATEGIE PER RIDURRE IL RISCHIO DI ADR NELL’ANZIANO 1. Obiettivo primario = qualità della vita (non sempre ottenibile solo con farmaci) 2. Stabilire priorità, valutando l’effetto della terapia sulle patologie associate 3. Scegliere farmaci sicuramente efficaci 4. Valutare il rischio di interferenze farmacologiche 5. Ridurre al minimo indispensabile il n° dei farmaci 6. Saggiare la risposta con dosaggio minimo iniziale 7. Valutare la risposta in steady state (dosaggi ematici) 8. Ricordare l’ atipia della presentazione delle ADR nell’anziano 9. Evitare comportamenti potenzianti l’azione farmacologica 10. Considerare come possibile ADR qualsiasi modificazione del decorso insorta dopo l’ inizio della terapia

FARMACI CHE CONTRIBUISCONO AL RISCHIO DI CADUTA Meccanismo Farmaci Riduzione della vigilanza o ritardo Analgesici (specialmente oppioidi) dell’elaborazione centrale Farmaci psicotropi (antidepressivi, BDZ az. prolungata, fenotiazine) Riduzione della perfusione cerebrale Antiipertensivi (specialm. vasodilatatori) Antiaritmici Diuretici (specialm. quando il paziente è disidratato) Contribuzione alla tossicità vestibolare Aminoglicosidi Diuretici dell'ansa ad alte dosi Induzione di sindromi extrapiramidali Fenotiazine [ mod. da Merck – Manuale di Geriatria ]

Esperienze dell’Ortogeriatria di Bologna Dal febbraio 2008 è stata istituita la Sezione di Ortogeriatria nell’ambito dell’UO Ortopedia e Traumatologia del Policlinico S.Orsola-Malpighi, dedicata ai pazienti anziani (75 + anni) con frattura di femore e comorbilità. L’Ortogeriatria è caratterizzata dall’integrazione delle competenze ortopediche, geriatriche, riabilitative, di nursing e sociali al fine di migliorare gli outcomes (riduzione della mortalità, morbilità e dipendenza funzionale) e di assicurare la continuità assistenziale. Il modello ortogeriatrico consente inoltre la raccolta sistematica di parametri biologici e funzionali che influenzano gli outcomes. Esso prevede la raccolta di un “core set” di dati, tra i quali la valutazione del rischio di caduta e della terapia farmacologica a domicilio, con particolare riguardo ai farmaci che possono predisporre alle cadute e alle fratture e ai farmaci contro l’osteoporosi. Inoltre vengono analizzati all’ingresso i livelli di vit.D 25-OH, paratormone, calcemia, albuminemia.

Esperienze dell’Ortogeriatria di Bologna (segue) Sono stati analizzati 229 pazienti consecutivi ricoverati per frattura di femore, di età media 85,93 ± 5,93 anni, nel 77% donne, provenienti dal domicilio nell’88% dei casi e da case di riposo nel 12%. L’analisi ha evidenziato un consumo medio di 4,54 ± 2,79 farmaci a domicilio. Le classi di farmaci più usati sono risultati gli anti-ipertensivi (78,92% dei pazienti!), seguiti dai diuretici (52,45% ). Tra i farmaci psicotropi, prevalgono BDZ/ipnotici (28,92%), seguiti dagli antidepressivi (18,62%), dai neurolettici ( 9,80%) e da altri psicotropi (7,35%). Per contro, solo il 16% dei pazienti assumeva, spesso in modo discontinuo, una qualche terapia contro l’osteoporosi.

% FARMACI A RISCHIO DI CADUTA n° 229 paz. 75+ anni con Fx di femore ANTI-IPERTENSIVI DIURETICI BDZ / IPNOTICI ANTIDEPRESSIVI ANTIARITMICI NEUROLETTICI ALTRI PSICOTROPI ANTIPARKINSON ANTICONVULSIV.

Diagnosi di osteoporosi nei paz. con Fx di femore In anamnesi una diagnosi di osteoporosi veniva riferita in 52 soggetti (22,70%). Nei pazienti in trattamento domiciliare contro l’osteoporosi è stata considerata potenzialmente “adeguata” la terapia con calcio+Vit.D e con calcio e/o vit. D + bisfosfonati o ranelato di stronzio; “non adeguata” la terapia con solo calcio o soli bisfosfonati. All’anamnesi farmacologica 37 pazienti (16,15 %) assumevano una qualche terapia contro l’osteoporosi. Di questi solo 15 (6,55 %) assumevano una terapia potenzialmente “adeguata”. I livelli di Vit. D 25-OH sono risultati bassi (“carenza”) o molto bassi (“carenza grave”) nella quasi totalità dei pazienti, sia con osteoporosi diagnosticata che non diagnosticata. Parallelamente, si sono osservati valori elevati di paratormone, con calcemie normali o basse (iperparatiroidsmo secondario). Anche analizzando separatamente i soggetti con osteoporosi che assumevano una terapia “adeguata” né i livelli di Vit D 25-OH, né i livelli di PTH risultavano soddisfacenti.

Valori di Vit D 25-OH all’ingresso in 149 pazienti anziani con frattura di femore Stato vitaminico D N Media Mediana D.S. Carenza grave (≤ 10 ng/ml) 81 7.35 7.6 1.51 Carenza ( ≤ 20 ng/ml) 52 14.55 14.4 2.61 Insufficienza (21-29 mg/ml) 7 23.31 22.0 2.78 Sufficienza (≥ 30 ng/ml) 9 39.44 38.7 9.00 Totale 149 12.55 9 8.6

Carenza vit D Miopatia prossimale osteomalacia FRATTURA Rischio cadute Massa ossea Calcemia + Fosforemia PTH

Vitamin D in the aging musculoskeletal system: an Mol Aspects Med. 2005 Jun;26(3):203-19. Vitamin D in the aging musculoskeletal system: an authentic strength preserving hormone. Manuel Montero-Odassoa, c and Gustavo Duqueb, c aGeriatric Medicine Program, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina bCentre Bloomfield for Research in Aging, and cDivisions of Geriatric Medicine, McGill University, Montreal, QC, Canada

Linee Guida e Nota 79 sul trattamento dell’osteoporosi Iniziare un trattamento farmacologico in caso di pregressa frattura di femore o del corpo vertebrale,a prescindere dai valori espressi dal T-score SIOMMMS SIOT Si prevede la rimborsabilità in caso di pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore a prescindere dai valori espressi dal T-score e dall’età GU n. 180 del 05/08/09 In vigore dal 20 agosto 2009 Raccomandazioni a cura della Commissione Osteoporosi SIOT 2007; Linee Guida SIOMMMS; Kanis et al. Osteoporos Int 2008;19:399-428; National Osteoporosis Foundation 2008 36

Nota 79 La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni di rischio: soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un trattamento > 3 mesi con dosi > 5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi ac. alendronico, ac. risedronico, ac. alendronico + vitamina D3. soggetti con pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < - 4 (o < -5 per ultrasuoni falangi) calcagno < -3 (o < - 4 per ultrasuoni falangi) e con almeno uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: - storia familiare di fratture vertebrali e/o di femore - artrite reumatoide e altre connettiviti - pregressa frattura osteoporotica al polso - menopausa prima 45 anni di età - terapia cortisonica cronica ac. alendronico, ac. alendronico + vit. D3, ac. risedronico, ac. ibandronico, raloxifene, ranelato di stronzio.

… Nota 79 Prima di avviare la terapia con i farmaci sopraindicati, in tutte le indicazioni è raccomandato un adeguato apporto di calcio e vitamina D, ricorrendo, ove dieta ed esposizione solari siano inadeguati, a supplementi con sali di calcio e vitamina D3 ( e non ai suoi metaboliti idrossilati ). La prevenzione delle fratture osteoporotiche deve anche prevedere un adeguato esercizio fisico, la sospensione del fumo e la eliminazione di condizioni ambientali ed individuali favorenti i traumi. Non deve essere dimenticato, infine, che tutti principi attivi non sono privi di effetti collaterali per cui va attentamente valutato il rapporto vantaggi e rischi terapeutici. Inoltre la loro associazione è potenzialmente pericolosa e va pertanto evitata. Per l' applicazione della Nota 79 la valutazione della massa ossea con tecnica DXA o ad ultrasuoni deve essere fatta presso strutture pubbliche o convenzionate con il SSN.

Rischio per fratture di femore Interventi preventivi non farmacologici Interventi multidisciplinari: Valutazione del rischio in ambiente domestico Aspetti dietetici (compreso introito di Calcio e vit D) Utilizzo di protettori di anca Rivalutazione farmaci usati cronicamente Programmi domiciliari /day-care per il miglioramento della forza muscolare e della stabilità

6.3 INTERVENTI SUL RISCHIO DI CADUTA L’attività fisica, in particolare esercizi personalizzati di rinforzo muscolare e di rieducazione all’equilibrio ed alla deambulazione, hanno mostrato di ridurre negli anziani sia il rischio di cadute (Livello 1A) che di traumi correlati (Livello 2A). Un impatto positivo hanno anche test di valutazione individuale delle condizioni di rischio di caduta associato a raccomandazioni sulla prevenzione (Livello 2A). Ad esempio il minor uso di psicofarmaci si è associato ad una diminuzione del rischio di cadute. Una strategia di prevenzione delle cadute in soggetti anziani che includa un adeguato apporto di Vitamina D, esercizi fisici ed educazione sui rischi domestici è altamente raccomandabile (grado A). 6.4 PROTETTORI La strategia alternativa o meglio integrativa per ridurre il rischio di frattura è quella di attenuare l’energia traumatica sul segmento scheletrico. L’uso di questi protettori ha dato risultati non univoci per cui il loro impiego è consigliato solo in casi specifici (alto rischio di caduta).

In conclusione un decalogo per una corretta farmacoterapia nell’anziano fragile…

Principi essenziali per un corretto approccio terapeutico all’anziano 1. Valutare accuratamente i sintomi del paziente e i dati obiettivi: distinguere tra patologie organiche ed espressioni di disagio psico-affettivo, che richiedono un diverso approccio terapeutico. 2. Porre come obiettivo della terapia non tanto la cura di tutti i sintomi, quanto il controllo delle affezioni che più compromettono la salute del soggetto, con particolare riguardo alla sua autonomia. 3. Valutare la possibilità di terapie non farmacologiche, ma non rinunciare all’uso di farmaci necessari soltanto perché il paziente è anziano. 4. Prescrivere pochi farmaci e per il più breve tempo possibile, rivalutando spesso la terapia in atto e sospendendo i farmaci non più indispensabili. 5. In generale, iniziare con la dose minima efficace, aumentandola progressivamente se necessario 6. Prima di prescrivere un nuovo farmaco, valutare il rischio d’interazioni con altri farmaci già in terapia (inclusi i preparati “da banco”). 7. Prescrivere farmaci di cui si è acquisita un’esperienza approfondita riguardo le dosi, gli effetti collaterali, le interazioni. 8. Accertarsi che il paziente comprenda gli scopi della terapia, i dosaggi e le modalità di assunzione e adattare, per quanto possibile, lo schema terapeutico alle abitudini del paziente. 9. Per i pazienti con problemi cognitivi o sensoriali, individuare un caregiver che sia responsabile della corretta assunzione dei farmaci. 10. Informare il paziente o il caregiver sugli eventuali effetti collaterali dei farmaci, per le opportune modificazioni di dosaggio e/o di preparato.

In conclusione… …la presenza del geriatra può servire ad una revisione della farmacoterapia del paziente anziano, riducendo l’utilizzo dei farmaci di non provata utilità ed eliminando quelli sicuramente dannosi. Per contro il geriatra può implementare l’uso di farmaci sicuramente utili e con scarsi effetti collaterali, spesso sottoutilizzati dai MMG e dagli specialisti. Ad es. l’ ipovitaminosi D assume l’aspetto di una e vera e propria “epidemia” nella popolazone anziana. Considerando il basso costo del farmaco, la praticità di somministrazione e la virtuale assenza di effetti collaterali della vitamina D non idrossilata, appare imperativo implementarne l’uso negli anziani ad alto rischio di cadute e di fratture.

Grazie per l’attenzione Dalla fase acuta al ritorno ad una buona qualità della vita

GRAZIE PER L’ ATTENZIONE!

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