Dr. Federico Posteraro Ai confini della coscienza: la ricerca del contatto (tra risvegli, evidenze, questioni etiche…) Reggio Emilia 23,24,25 marzo 2006 Dr. Federico Posteraro Dipartimento di Riabilitazione Unità per la Riabilitazione dei Traumi Cranici e delle Gravi Cerebrolesioni Acquisite Ospedale Versilia – AUSL 12 Lido di Camaiore (LU)

RIFERIMENTI EVIDENCE BASED MEDICINE METANALISI COCHRANE REVIEW ECC.

CONCLUSIONI I dati relativi all’uso degli antidepressivi sono ancora contrastanti. Non vi sono sufficienti evidenze per l’utilizzazione di farmaci psicostimolanti in riabilitazione. Nonostante alcuni farmaci si siano dimostrati efficaci nel trattamento dell’agitazione, ulteriori studi sono necessari. Nessuno degli anticonvulsivanti ha mostrato minori effetti sulle funzioni cognitive. Alcuni farmaci sembrano utili nel rallentare il deterioramento cognitivo, ma ulteriori studi sono necessari per il loro uso in riabilitazione

QUALE FARMACO ?

RIFERIMENTI IN PARTICOLARE IN RIABILITAZIONE Dove spesso è necessario gestire numerose variabili ed i RCT sono spesso complessi da impostare Non sempre l’esperienza clinica coincide con l’evidenza sperimentale (Ad esempio i betabloccanti nel paziente agitato) In assenza di evidenze sperimentali, i dati disponibili sul modello animale; la conoscenza dei meccanismi di azione e di blocco recettoriale possono diventare l’unica guida nella scelta del farmaco.

RECETTORI INFLUENZABILI Dopamina D5 a2C 5-HT1B 5-HT 1Db D4 5-HT1A a2B D1 D3 a2D D2 5-HT1Da NA, Adrenalina a1D a2A a1B 5-HT1E 5-HT1F a1A b1 5-HT2A 5-HT2C b2 b3 5-HT2B M5 5-HT3 M4 M3 M2 5-HT4 ACh M1 GABAB 5-HT5A 5-HT5B GABAC GABA 5-HT6 GABAA GluR1-4 5-HT7 5-HT GluR5-7 H1 H2 mGluR1,5 KA1-2 s2 s1 mGluR2,3 H3 Glu NMDA Istamina mGluR4,6,7,8

IL BLOCCO a1 AZIONE IPOTENSIVA, TACHICARDIZZANTE E SEDATIVA Riduzione delle resistenze periferiche, Ipotensione ortostatica IL BLOCCO a2 aumento dell’attivita’ noradrenergica con conseguente attivita’ “attivante” Clonidina alfa 2 agonista: Attiva i recettori presinaptici che sopprimono il rilascio di noradrenalina (sedativo). Attività simile alla Tizanidina (miorilassante)

NEUROLETTICI TIPICI Blocco Dopamina Eccessiva sedazione Effetti collaterali sul tono muscolare e sull’insorgenza del tremore, spesso di difficile interpretazione nelle lesioni neurologiche. Blocco dei D2 ed interferenza nello sprouting neuronale ed alterazione della rigenerazione delle sinapsi

Blocco recettoriale diffuso NEUROLETTICI ATIPICI Blocco recettoriale diffuso alta affinità per i recettori alla serotonina, alla dopamina, recettori muscarinici, istaminici ed alfa adrenergici con deboli legami per il GABA ed i recettori beta adrenergici. Olanzapina dotata di un effetto sul glutammato

AFFINITA’ RECETTORIALE RELATIVA D1 OLANZAPINA ALOPERIDOLO D2 D4 5-HT2a 5-HT2c RISPERIDONE QUETIAPINA Muscar alfa1 H1 alfa2 Dati da Bymaster et al., 1996 & Schotte et al., 1996

BENZODIAZEPINE Effetto sul GABA interferiscono con le funzioni cognitive generali abbattono i livelli di attenzione con incremento dell’agitazione (effetto paradosso) Problemi respiratori (depressione della ventilazione).

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI AD AZIONE ANSIOLITICA Amitriptilina, Nortriptilina Spiccato effetto anticolinergico-interferenza con le funzioni cognitive, cardiotossicità, aritmie. TRAZODONE Debole effetto serotoninergico, ma specifico. Un suo metabolita è agonista diretto della serotonina Nessun effetto noradrenergico Blocca i recettori alfa 1 post sinaptici, Blocca debolmente gli alfa 2, Nessun effetto anticolinergico, moderata attività antistaminica

IL BLOCCO 5HT2A IL BLOCCO 5HT1A ATTIVITA’ TIMOSTENICA (ANTIDEPRESSIVA?) IL BLOCCO 5HT2A ATTIVITA’ ANSIOLITICA IL BLOCCO 5HT1A

IL BLOCCO H1 IL BLOCCO ACh INDUZIONE DI SEDAZIONE, RALLENTAMENTO MOTORIO, SONNOLENZA IL BLOCCO ACh AZIONE DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI DEGLI EFFETTI COLLATERALI INDOTTI DAGLI ANTIPSICOTICI RUOLO DELL’ACETILCOLINA NELLE FUNZIONI COGNITIVE

BETA-BLOCCANTI Fleminger S, Greenwood RJ, Olivier DL: Pharmacological management for agitation and aggression in people with acquired brain injury (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2003; (1): CD 003299 Difficili da utilizzare nella pratica clinica per l’effetto su pressione arteriosa e frequenza cardiaca

Stati di Bassa Responsività DOLORE FUNZIONI NEUROVEGETATIVE INSTABILI CRISI PERICOLOSE

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLE CRISI NEUROVEGETATIVE Dantrolene (miorilassante ad azione periferica, poco efficace) Baclofen per os o intratecale Clonidina; (ipotensione, sedazione) Beta bloccanti BDZ (azione sul gaba) sedazione Neurolettici (blocco D2) Effetti extrapiramidali, Trazodone

PRIMA DI TUTTO TRATTARE IL DOLORE TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLE CRISI NEUROVEGETATIVE NEL TRAUMA CRANICO PRIMA DI TUTTO TRATTARE IL DOLORE

Principali cause di dolore nel trauma cranico Spasticità spesso progressiva con pattern in estensione o in flessione (decerebrato/decorticato). Calcificazioni eterotopiche. Fratture Dolore addominale (stipsi/ritenzione vescicale)

3 2 1 Scala OMS per il Dolore Cronico Dolore che persiste o cresce Libertà dal dolore 3 Oppioidi per dolore moderato-severo ± Non oppioidi ± Adiuvanti Dolore che persiste o cresce 2 Oppioidi per dolore lieve-moderato ± Non oppioidi ± Adiuvanti Dolore che persiste o cresce 1 Non oppioidi ± Adiuvanti

Farmaci di riferimento per ogni scalino 1° scalino: ASA, FANS Paracetamolo 2° scalino: Codeina, Buprenorfina, Tramadolo, Propossifene 3° scalino: Morfina Metadone Fentanyl (Transdermico) (Ossicodone, Idromorfone)

ANTIDOLORIFICI In particolare nei traumatici più giovani, dove il rischio cardiovascolare è basso, ma il rischio gastrointestinale è alto, ci può essere l’indicazione all’uso degli anti Cox2. Ridotto numero di somministrazioni Costi più elevati

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ASSOCIATO SEROTONINERGICI NORADRENERGECI ENTRAMBI (VENLAFLAXINA, DULOXETINA)

FACILITAZIONE DELLA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA PSICOSTIMOLANTI FACILITAZIONE DELLA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA ED ALTRE CATECOLAMINE

- Aumento della sintesi di DA: LEVODOPA Scheidtmann et al, Lancet 2001: La levodopa è sicura ed efficace nel recupero dopo stroke - Aumento della sintesi di DA: LEVODOPA - Aumento del release di DA: AMANTADINA SELEGILINA - Inibizione del catabolismo di DA: INIBITORI MAO-B (selegilina, rasagilina) INIBITORI COMT (entacapone, tolcapone) - Agonisti recettoriali (dopaminoagonisti) apomorfina cabergolina pergolide pramipexolo ropinirolo bromocriptina

Farmacocinetica e dosi DOPAMINOAGONISTI Farmacocinetica e dosi Emivita Plasmatica Dose mg/die N° dosi/die Bromocriptina 6 h 7.5-30 3 Cabergolina 65-108 h 2-6 1-2 Pergolide 15-42 h 1.5-5 Pramipexolo 8-12 h 1-4.5 Ropinirolo 6-8 h 3-24

Somministrazione di levodopa: si fa sempre con IDDC Gli inibitori della dopadecarbossilasi (IDDC) bloccano la decarbossilazione della levodopa in periferia, incrementandone la biodisponibilità cerebrale

Ottimizzazione della farmacocinetica della levodopa Optimizing levodopa pharmacokinetics When administered alone, levodopa is rapidly decarboxylated to dopamine in the peripheral circulation and only 1% passes into the brain where it is required. By inhibiting the peripheral decarboxylation of levodopa, a DDCI such as carbidopa prolongs the plasma half-life of levodopa from 50 minutes to 1.5 hours, without increasing the time to reach maximum plasma levodopa concentration (tmax). However, even with this inhibition still only about 10% of a given levodopa dose enters the brain. By inhibiting the metabolism of levodopa to 3-methyldopa (3-OMD), co-administration of levodopa and a DDCI with the COMT inhibitor entacapone has been shown to: Prolong levodopa’s elimination half-life in PD patients from 1.3 to 2.4 hours. Increase levodopa plasma bioavailability (area under the time–concentration curve; AUC) between 25–50%. Lead to a smoother delivery of levodopa to the brain. At therapeutic doses of 200 mg, entacapone does not have central affects, acting only in the periphery to reduce COMT-activity by about 50%. Gordin et al. Adv Neurol 2003; 91: 237–50. Rx List. http://www.rxlist.com/cgi/generic3/stalevo_cp.htm. Accessed on 11/10/04. Inibizione duplice DDC e COMT: massimo ingresso di levodopa nel cervello Gordin et al. 2003

ENTACAPONE INIBITORE DELLA COMT Rende più stabili le concentrazioni della levodopa. Molta cautela nelle politerapie in particolare con altri farmaci metabolizzati dalla COMT (adrenalina, noradrenalina, apomorfina, paroxetina, venlaflaxina)

ANFETAMINA Potente stimolante con azione alfa e beta adrenergica attivo al livello del SNC. (l’adrenalina non supera la barriera ematoencefalica e gli effetti sono mediati da quelli cardiovascolari) In particolare agisce a livello del locus ceruleus (Stazione chiave delle vie dopaminergiche con proiezioni corticali e cerbellari) favorendo il rilascio di catecolamine ed bloccando il reuptake L’isomero d è 3-4 volte più potente al livello del SNC. Efficacia ancora da provare. Studi contrastanti. Rischio convulsivo Eccessiva agitazione Dipendenza e tolleranza con necessità di aumento del dosaggio

METILFENIDATO Già utilizzato con successo nei ADHD Aumenta la trasmissione dopaminergica nella corteccia frontale oltre che nel locus ceruleus Azione rapida Minori effetti collaterali di tipo comportamentale. Molti studi, ma ancora nessuna definitiva conclusione (pochi casi, spesso disomogenei). Problemi di sicurezza in fase acuta Dosi da utilizzare.

AMANTADINA Antagonista NMDA del Glu Attivo sul rilascio della dopamina agendo sia pre che post sinapticamente. Att.anticolinergica (seppure ridotta) RISCHIO CONVULSIVO Può aumentare la necessità di anticonvulsivanti IPOTENSIONE ORTOSTATICA Influisce nel posizionamento in carrozzina

MEMANTINA MODAFINIL Antagonista del glutammato. Effetto neuroprotettivo Non ancora studiato nelle gravi cerebrolesioni (ma a volte suggerito) Farmaco “cugino” dell’amantadina Costo elevato Nessuna giustificazione nell’uso. MODAFINIL Utilizzato nell’ipersonnia Alfa1 agonista e GABA antagonista Meccanismo di azione “originale” Nessun dato nelle gravi cerebrolesioni

FARMACI ANTIDEPRESSIVI AD Triciclici: attivi, ma dotati di effetti collaterali in particolare nel pz. Aziano SRI/NRI: moltissimi farmaci disponibili che variano in funzione di: Azione sulla serotonina Azione sulla noradrenalina Maggiore o minore selettività per serotonina o noradrenalina Azione sui recettori colinergici Azione sui recettori istaminergici (sedazione) Azione sui recettori alfa 1 (ipotensione sedazione)

ALCUNI ESEMPI Citalopram molto selettivo per la serotonina. Reboxetina Molto selettivo per noradrenalina rispetto agli stimolanti non blocca il trasporto della DOPA, ma lo facilita. Paroxetina molto selettivo per la serotonina, ma ha anche un effetto anticolinergico Mirtazapina ha spiccato affetto per gli H1 ed è quindi molto sedativo Venlafaxina agisce sia sulla serotonina che sulla noradrenalina (azione dose dipendente); non ha azione anticolinergica, anti H1 ed anti alfa 1. Duloxetina SRI/NRI non dose dipendente Atomoxetina inibitore del reuptake della noradrenalina utilizzato nel ADHD

In analogia con la demenza è proposto l’uso di ANTICOLINESTERASICI DISTURBI COGNITIVI In analogia con la demenza è proposto l’uso di ANTICOLINESTERASICI Rivastigmina Donezepil Galantamina Razionale: Amigdala ed ippocampo che controllano comportamento e funzioni cognitive sono molto ricchi di assoni colinergici. Effetto dimostrato nella demenza.

DISTURBI COGNITIVI ALCUNI STUDI “ANEDDOTICI” DISPONIBILI PER IL TRAUMA CRANICO NESSUNA ESPERIENZA NEGLI STATI DI BASSA RESPONSIVITA’

MECCANISMO DI AZIONE INIBIZIONE DELL’INATTIVAZIONE DELL’ACETILCOLINA inibendo: Acetilcolinesterarsi Butirrilcolinesterasi La RIVASTIGMINA è l’unico che inibisce entrambi gli enzimi

EFFETTI INDESIDERATI Nausea: più frequente con rivastigmina Stanchezza: più frequente con rivastigmina Cefalea: più frequente con rivastigmina Irritazione ed insonnia: Più frequenti con galantamina Disturbi gastrointestinali Depressione (poco frequente) PER LA SPECIFICITA’ SUI RECETTORI DI AMIGDALA ED IPPOCAMPO NESSUN DISTURBO CARDIACO

Utilizzati nel controllo dell’epilessia mioclonica ALTRI NOOTROPI Piracetam: nessuna prova di efficacia: un unico lavoro sull’incremento di velocità di trasporto delle informazioni da un emisfero all’altro Levetiracetam Utilizzati nel controllo dell’epilessia mioclonica

ANTISPASTICI Dantrolene (Dantrium) azione diretta sul muscolo Tizanidina: azione sugli interneuroni (spasmi?) Baclofen: azione centrale sul GABA b. Utilizzabile per os. dove sono necessarie dosi elevate per passare la barriera con rischio di epatotossicità; Somministrazione intratecale con pompe da infusione e dosaggi mille volte inferiori.

ANTISPASTICI EFFETTI INDESIDERATI Sonnolenza, vertigini, confusione mentale GRADIENTE CRANIO-CAUDALE DELL’EFFETTO 1:4 TEST PREIMPIANTO: In bolo/in continuo

ANTICONVULSIVANTI DA UTILIZZARE IL MENO POSSIBILE MAI COME PROFILASSI ATTENDERE UNA SECONDA EVENIENZA? MAI (QUASI) IL BARBITURICO

COSA FARE IN ASSENZA DI EVIDENZE CONCLUSIONI COSA FARE IN ASSENZA DI EVIDENZE E’ etico fare delle prove ma con farmaci a basso rischio e a basso costo. Problema del consenso per utilizzazione al di fuori delle indicazioni (non valido sul piano medico-legale) Sarebbe opportuno ricercare le evidenze inserendo tutte le prove all’interno di protocolli.

CONCLUSIONI L’inserimento nei protocolli ed i necessari studi multicentrici hanno costi elevati. Chi paga? Il 90% della ricerca in mano alle case farmaceutiche Gli studi indipendenti sono poco incentivati

“GOD GRANT ME THE COURAGE TO CHANGE THE THINGS I CAN CHANGE, THE SERENITY TO ACCEPT THOSE I CANNOT CHANGE, AND THE WISDOM TO KNOW THE DIFFERENCE. BUT, GOD GRANT ME THE COURAGE NOT GIVE UP ON WHAT I THINK IS RIGHT, EVEN THOUGH IT MAY APPEAR TO BE HOPELESS”. “SERENITY PRAYER”