Attualità scientifiche nell’esordio psicotico “L’emergenza della crisi psicotica e l’importanza del DUP” Prof. Paolo Girardi, Dr. Gianluca Serafini, Dr.ssa Valeria Savoja Sapienza Università di Roma – II Facoltà di Medicina, Ospedale Sant’Andrea – Dipartimento di Neuroscienze-UOC Psichiatria Roma, 1/10/2009

Livello di funzionamento L’emergenza della crisi psicotica: possibili esiti dopo il primo episodio acuto di schizofrenia Prodromo 100 Remissione Risposta 90 80 Risposta parziale 70 Primo episodio 60 Recidive croniche Livello di funzionamento 50 Recidiva 40 30 20 Periodo critico 10 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Età (anni) Da: Birchwood, et al. Br J Psychiatry 1988; 172(S 33):53-9 Breier, et al. Am J Psychiatry 1994; 151:20-6 2 2

Esito tradizionale a lungo termine di soggetti con esordio schizofrenico in adolescenza 10 anni di follow up (Lay et al, 2000, n=96) 83% reospedalizzati (55% > 3 volte) 15% in ospedale psichiatrico 74% sta ancora ricevendo qualche forma di trattamento psichiatrico 57% hanno una moderata disabilità lavorativa 66% hanno una disabilità sociale grave Life-time (Krausz et al, 1995) 13.2% commette suicidio (il 21.5% nei maschi)

Neuroplasticità, neurosviluppo e neurotossicità Teorie del neurosviluppo delle psicosi Per la schizofrenia sembra presente un’anomalia nelle molecole che controllano la migrazione neuronale (Wnt-1, reelina), che è assente nel disturbo bipolare Anche il disturbo bipolare sembra accompagnarsi da anomalie del neurosviluppo, anche se diverse da quelle legate alla schizofrenia (Walker et al., 2002) Neurosviluppo e plasticità La plasticità neuronale è funzione della capacità dei neuroni a stabilire nuove sinapsi e a elidere quelle “deboli” Le molecole che controllano il neurosviluppo condizionano la sinaptogenesi, mettendo in contatto i neuroni appropriati Plasticità e neurotossicità La qualità funzionale dell’aumentata plasticità dipende dalla sede; un aumento nella corteccia prefrontale si accompagna a miglioramento delle capacità cognitive, mentre un aumento smisurato del feedback glutamatergico nello striato può dare luogo a fenomeni di apoptosi, di eccitotossicità e di aumento dei movimenti incontrollati

Fattori che intervengono nello sviluppo delle psicosi Reti neurali displastiche Compromissione cognitiva Difficoltà sociali Vulnerabilità Adolescenza Età adulta Neurosviluppo Psicosi Cause precoci Cause tardive (genetiche, complicanze ostetriche) (eventi esisten- ziali, abuso di sostanze) Da Stefan, Travis e Murray 2002, modificato

Fattori di rischio cumulativi Droghe e Cannabis (OR = 7) Stress fisiologici negli adolescenti Fattori che alterano il pruning neuronale Scarso adattamento sociale precoce (OR = 30) Deprivazioni precoci/trauma Danni neurologici infantili (OR = 2 - 5) Danni perinatali Influenze intra-uterine Fattori genetici (OR= 7 - 50) Rischio di psicosi Demenze Isolamento &deprivazioni } OR = 2 - 5 Età

Modello del neurosvilupo Il costituirsi del disturbo è un processo a lungo termine a partire da un “carico” di rischio che comprende fattori genetici, ostetrici e parentali; coinvolge le fasi dello sviluppo neuropsicologico condizionate dall’interazione fra fattori di rischio e fattori protettivi; durante il processo di malattia diventano a mano a mano evidenti vari deficit e anormalità comportamentali In presenza di una predisposizione genetica e/o di un evento patogeno ambientale si determinano anomalie neuroevolutive e disfunzioni nella relazione fra infante ed ambiente primario che costruiscono una condizione di vulnerabilità precoce. Se nel corso dello sviluppo si verificano ulteriori eventi stressanti si creano le premesse per la comparsa di stati mentali a rischio e successivamente di esordi psicotici. L’ultima tappa di questo processo è la costruzione di un assetto psicotico stabilizzato (sul piano neurocognitivo, psicodinamico e sistemico) quando l’intervento terapeutico si realizza tardivamente e/o in modo inappropriato L’interazione precoce ed evolutiva fra il genoma e l’ambiente primario è la base teorica del modello neuro-psico-evolutivo che arricchisce e perfeziona il modello teorico della diatesi stress

Fattori di vulnerabilità nell’infanzia Alterato sviluppo fetale e complicanze ostetriche (basso peso alla nascita, ridotta circonferenza cranica, ipossia neonatale, infezioni del SNC) Ritardato raggiungimento delle fasi dello sviluppo psicomotorio, dismorfie somatiche, difficoltà nell’acquisizione del linguaggio, ridotta performance scolastica, presenza di giochi solitari a 4 e 6 anni di età, sintomi psicotici autoriferiti all’età di 11 anni Anomalie evolutive nei bambini ad alto rischio: ipoattività ed ipotonia, pattern disorganizzato di attaccamento, inadeguato raggiungimento delle principali tappe psicoevolutive precoci (“pandismaturation”), neurological soft signs, ritardo nell’acquisizione della deambulazione, deficit nell’attenzione e nelle funzioni esecutive

Fattori di vulnerabilità nell’adolescenza Mutamenti relazionali, mancanza di empatia, ritiro sociale ed emotivo, riduzione di iniziative autonome, difficoltà comunicative, crescenti difficoltà scolastiche Sintomi psicopatologici sottosoglia (ansia, depressione, irritabilità, aggressività, disturbi del sonno e dell’appetito, abuso di alcol e/o sostanze, preoccupazioni somatiche) Anomalie neuropsicologiche Disturbi del pensiero (concretezza, paralogia, idee bizzarre)

Soft neurological signs Deficit della coordinazione motoria, deficit della percezione sensoriale, difficoltà nell’esecuzione di compiti motori complessi Non è chiaro se sono correlati a anormalità cerebrali specifiche o diffuse Osservati in bambini preschizofrenici, in soggetti normali ad alto rischio genetico e in pazienti al primo episodio psicotico (Kinney et al, 1986; Crow et al, 1995; Griffiths et al, 1998, Browne et al, 2000, Niethammer et al, 2000, Lawrie et al, 2001) Non scompaiono durante l’assunzione di farmaci antipsicotici Associati a decorso clinico più severo, un peggior outcome psicosociale e disfunzioni cognitive I pazienti al primo episodio presentano una compromissione neurologica inferiore e ciò fa pensare che siano correlati al processo che sottende lo sviluppo e la progressione della malattia Nessuno dei soft neurological signs né la loro presenza complessiva può però essere considerato un fattore di predittibilità sufficientemente specifico e sensibile (Dazzan et al, 2003)

Alterazioni neuroevolutive dall’infanzia alla vita adulta geni costituzione Virus-fattore Rh malnutrizione Fattori ostetrici Esperienze relazionali precoci Alterazioni neuroevolutive dall’infanzia alla vita adulta formazione neuroni Migrazione neuroni sinaptogenesi pruning apoptosi Riduzione connettività sinaptica (McGlashan,2000) “Dismetria cognitiva” (Andreasen 19999) Alterazione dei Processi Cognitivo-Emozionali di Base Attenzione, Working Memory, Funzioni Esecutive, Regolazione Emozionale

E la psicosi maniaco-depressiva? Fra coloro che sviluppano una psicosi a partire da uno dei gruppi a rischio circa il 20% (contro il 65% circa), va incontro ad una psicosi affettiva; bisogna poi tener conto delle peregrinazioni diagnostiche di chi inizialmente si presenta con un disturbo schizofreniforme Le due condizioni sicuramente condividono un terreno di suscettibilità genetica I soggetti affetti da schizofrenia d’altra parte presentano anomalie neuroanatomiche e neuropsicologiche più pronunciate rispetto ai bipolari I bambini preschizofrenici sono caratterizzati da deficit cognitivi e motori che sono assenti nei pre-bipolari L’aumento di rischio correlato alle complicanze ostetriche è stato dimostrato per gli schizofrenici ma non per i bipolari. Le complicazioni perinatali esitano nella diminuzione di volume dell’amigdala e dell’ippocampo e queste strutture sono spesso ridotte di volume nella schizofrenia come anche nei soggetti disposti sulla base di una familiarità

Pattern di perdita della sostanza grigia

Deficit precoci e tardivi di materia grigia Severe parietal, motor, and diffuse frontal loss has already occurred and subsequently continue, the temporal and dorsolateral prefrontal loss characteristic of adult schizophrenia is not found until later in adolescence Thompson, Paul M. et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 11650-11655

Percent Change in Volume in 1 Year Brain volume changes in First-episode Schizophrenia: a 1-year follow-up study First-episode schizophrenia (n=34) and matched healthy comparison subjects (n=36) MRI scans obtained at inclusion and after 1 year Outcome at 1 and 2 years was measured using Comprehensive Assessment of Symptoms and History PANSS Reductions in grey matter volume significantly correlate with outcome and, independently of that, with higher cumulative antipsychotic dose 10 * 8 6 Percent Change in Volume in 1 Year 4 Total brain volume Cerebral grey volume 2 Lateral ventricle -2 * * -4 *p<0.05 vs. healthy comparison subjects Cahn et al. Arch Gen Psychiatry, 2002 Nov; 59(11):1002-10. 17 17