SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI Scoperta e selezione delle molecole Studi su animali Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE I (soggetti sani, ~20-80) FASE II (pazienti, ~ ) FASE III (pazienti, ~ ) Richiesta di commercializzazione Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA) Studi pre-cliniciStudi cliniciFase registrativa

Approccio compound-based composti naturali analoghi di agonisti endogeni Approccio target-based

QUALI BERSAGLI?

enzimi recettori canali ionici; proteine di trasporto ormoni; fattori di crescita DNA/RNA; ribosoma; fuso mitotico meccanismi chimico-fisici di natura diversa

TARGET VALIDATION Tecniche in vitro

TARGET VALIDATION Tecniche in vitro Tecniche in vivo

RNA INTERFERENCE AND SHORT INTERFERING RNA (siRNA)

TARGET DRUGGABILITY : definisce la capacità di un bersaglio di venire modulato in modo efficace da un ligando a basso peso molecolare con proprietà biochimico-fisiche e farmacocinetiche appropriate perché possa diventare un farmaco adatto allimpiego terapeutico desiderato

HIGH-THROUGHPUT SCREENING : screening (di una serie di composti) allo scopo di identificare degli hit in un saggio in vitro, generalmente effettuato in modo automatizzato.

High throughput screening (HTS)

FASE HIT-TO-LEAD

HIT : composto attivo primario dotato di proprietà di legame non promiscue e che supera un valore soglia predeterminato in un dato tipo di saggio

LEAD : un composto che fa da prototipo per una data struttura chimica che mostra attività e selettività in uno screening rilevante dal punto di vista biochimico o farmacologico. Di solito costituisce la base per un processo di ottimizzazione e sviluppo, allo scopo di identificare un composto candidato per limpiego clinico.

re-testing generazione di curve dose-risposta test ortogonali screening secondario maneggevolezza chimica Valutazione della proprietà intellettuale Test biofisici Hit ranking & clustering VERIFICA degli HITS

elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame allalbumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità druglikeness capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità metabolizzazione lenta selettività verso altri bersagli correlati GENERAZIONE DI LEADS

Regola di Lipinsky (regola del 5): peso molecolare < 500 cLogP < 5 gruppi donatori di legami H < 5 gruppi accettori di legami H < 10 legami ruotabili <10 Log P = log 10 del coefficiente di ripartizione (P) tra fase organica (o) e fase acquosa (a) P = [F] o /[F] a DRUGLIKENESS