COOHNH 2 a.a.660 a.a.1200 ATP Y 804 NLS PO 4 Regione ATPasica (omologa a GyrB) Regione catalitica (omologa a GyrA) Regione C-terminale (variabile)

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Transcript della presentazione:

COOHNH 2 a.a.660 a.a.1200 ATP Y 804 NLS PO 4 Regione ATPasica (omologa a GyrB) Regione catalitica (omologa a GyrA) Regione C-terminale (variabile) STRUTTURA DELLE DNA TOPOISOMERASI II

MECCANISMO DAZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II

ANTRACICLINE

DAUNORUBICINA

EFFETTI TOSSICI DELLE ANTRACICLINE mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia) mucosite alopecia cardiotossicità gravi lesioni tessutali da stravaso

ALTRI AGENTI INTERCALANTI Actinomicina D

EPIPODOFILLOTOSSINE

EFFETTI TOSSICI DELLE EPIPODOFILLOTOSSINE mielotossicità nausea, vomito (VM26 > VP16) alopecia reazioni di ipersensibilità mucosite (ad alte dosi)

ALTRI VELENI NON INTERCALANTI

MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II

MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II dei livelli di attività enzimatica produzione di forme alterate dellenzima (i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA (iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco (iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare shift da isoforma a isoforma

ALTRI MECCANISMI DI RESISTENZA A ANTRACICLINE E EPIPODOFILLOTOSSINE espressione della P-gp espressione della MRP-1 espressione di LRP limitatamente alle antracicline: dei livelli intracellulari di glutatione e/o dellattivita di enzimi glutatione-dipendenti (glutatione transferasi; glutatione perossidasi)

MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEI DANNI INDOTTI DAI VELENI DELLA TOPO II

INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II

COOH Y 723 NLS STRUTTURA DELLA DNA TOPOISOMERASI I NH Lys

IRINOTECANOAPCM4 NPC SN38 SN38-G CYP3A4 CYP3A5 UGT1A1 UGT1A6 UGT1A7 UGT1A9 SN38 SN38-G IRINOTECANO ABCB1 ABCC1 ABCC2 ABCG2 OATP1B1 β -glicuronidasi hCE1 hCE2 GSTT

EFFETTI TOSSICI DELLIRINOTECANO DIARREA acuta (di origine colinergica) ritardata (potenzialmente fatale)

EFFETTI TOSSICI DELLIRINOTECANO diarrea mielotossicità (prev. neutropenia) debolezza alopecia febbre orticaria mucosite

MECCANISMI DI RESISTENZA ALLE CAMPTOTECINE dei livelli di attività enzimatica produzione di forme alterate dellenzima (i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA (iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco (iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare dei livelli di attività della topo II dei livelli di CPT11-converting enzyme (solo per irinotecano)