Origine, Conduzione e Integrazione degli Stimoli Nocicettivi Circonvoluzione postcentrale proiezione: ‘il dente mi fa male’ proiezione: ‘il dente mi fa male da morire’ Sistema limbico elaborazione: ‘è un dolore terribile’ Talamo riconoscimento: ‘è una sensazione dolorosa’ Sostanza grigia periacqueduttale Formazione reticolare Locus coeruleus Altri centri di modulatorî Fibre Ad e C Vie noradrenergiche e serotoninergiche discendenti Tratti spinotalamici Lo stimolo nocicettivo passa attraverso diversi centri distribuiti a vari livelli del SNC. Abbiamo una prima formazione a livello di uno o più metameri contigui del midollo spinale, alcuni centri a livello del tronco cerebrale, il talamo – stazione di relais di tutti gli stimoli centripeti, il sitema limbico - implicato nella gestione degli stati emotivi, e la corteccia. Lo stimolo origina in periferia e, convogliato da alcuni tipi di fibre nervose, giunge al midollo entrando per il corno posteriore quindi sale attivando i centri troncoencefalici. Qui si innesca un arco riflesso che, attraverso delle vie discendenti, modula l’intensità dello stimolo nocicettivo; in genere l’informazione è attenuata. Intanto lo stimolo ha raggiunto il talamo dove viene riconosciuto come sensazione dolorosa. La proiezione alla corteccia localizza l’epicentro del dolore, la componente limbica la ‘tinge’ della corrispondente tonalità e, alla fine del processo, la corteggia integra l’attività di tutti i centri sottostanti. Un sistema affascinante che presenta, però, alcune bizzarrie. Innanzitutto il numero degli algocettori o, meglio, la densità dei recettori non è omogenea in tutto l’organismo. Alcune parti sono più innervate di altre. Un medico, Penfield, ha immaginato quale sarebbe l’aspetto del corpo umano se, imponendo una dilatazione forzosa alle parti più densamente popolate, si imponesse un pareggiamento delle differenze in modo da portare tutto l’organismo ad essere coperto dalla stessa densità di algocettori. Questo è l’omunocolo che ne verrebbe fuori. Origine, Conduzione e Integrazione degli Stimoli Nocicettivi

L’Homunculs sensitivus (Wlder Penfield, 1950) Le parti abnormemente dilatate sono quelle in cui più alta è la densità recettoriale: Penfield le ha dovute dilatare per abbassare la densità recettoriale intesa come numero di recettori su area innervata: essendo fisso il numero tocca aumentare il denominatore. Questo è il motivo per cui la stessa ferità in alcune parti risulta più dolorosa. (Incidentalmente, la natura fa le cose per bene: ha distribuito gli algocettori in numero maggiore il quelle parti che più probabilmente vanno incontro ad esposizioni pericolose nelle quotidiane attività connesse alla vita: afferrare, camminare, mangiare). Ancora: il numero di algocettori nelle parti profonde è decisamente minore rispetto a quello degli organi superficiali. Da ciò deriva una certa ‘imprecisione’ nel modo in cui avvertiamo il dolore che origina dalle parti profonde, che ci appare, pertanto, più diffuso e indefinito rispetto a quello che proviene dalla superficie. Ma c’è un’altra causa di imprecisione e che fa si che a volte l’organismo sembra ‘sbagliare’ identificando il dolore lontano dall’effettiva sede di origine. È il cosiddetto dolore ‘riferito’.

Il Dolore Riferito Qui illustrato in forma esagerata in questa piccola disavventura di Pippo.

Dolore Lento e Veloce SISTEMA LIMBICO (componente emotiva del dolore) alla CORTECCIA CEREBRALE TALAMO (relais) IPOTALAMO (componente vegetativa del dolore) VIA PALEOSPINOTALAMICA (dolore sordo) VIA NEOSPINOTALAMICA (dolore acuto) sostanza grigia periacqueduttale formazione reticolare mesencefalica tronco cerebrale Distinguiamo, così: - dolore lento (tardivo, sordo, profondo, diffuso, viscerale): difficile da localizzare e da studiare; è il dolore patologico, ancora interpretabile finalisticamente, e quello patogeno. - dolore veloce o rapido (immediato, acuto, superficiale, puntorio, somatico): localizzato con precisione, facile da studiare sperimentalmente e da interpretare finalisticamente; è il dolore fisiologico per eccellenza. Questo tipo di dolore è veicolato dal tratto neospinotalamico, così detto perché presente solo nei mammiferi e diviene via via più voluminoso man mano che si sale nella scala evolutiva. È una via oligosinaptica che conduce velocemente l’informazione. Il dolore lento è condotto dalle vie ascendenti del sistema paleospinotalamico, un sistema polisinaptico che rappresenta l’unico sistema nei vertebrati inferiori ai mammiferi e che conduce lentamente l’informazione e attiva i centri ipotalamici e sottocorticali visti prima. Per questo il dolore viscerale è caratterizzato da senso di angoscia, che può giungere fino ad un senso di morte imminente, e da evidenti fenomeni vegetativi (nausea, vomito, sudorazione). Vediamo ora i possibili interventi terapeutici. tratti spino- talamici sostanza gelatinosa corno dorsale midollo spinale Dolore Lento e Veloce nervo spinale NOCICETTORI

DOLORE ACUTO: fisiopatologia

DOLORE CRONICO: fisiopatologia Stimolazione lesiva prolungata Lesione tissutale Processo infiammatorio (vasodialtazione periferica, aumento permeabilità capillare a sostanze vasoattive) Sensibilizzazione R periferici Perdita relazione fra stimolo e reazione dolorosa AMPLIFICAZIONE RISPOSTA

DOLORE CRONICO: fisiopatologia Lesione NERVOSA centrale o periferica Assenza di relazione fra stimolo e dolore Alterazioni sistema nocicettivo Dolore spontaneo Iperalgesia

FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS SISTEMA LIMBICO (componente emotiva del dolore) alla CORTECCIA CEREBRALE TALAMO (relais) IPOTALAMO (componente vegetativa del dolore) VIA PALEOSPINOTALAMICA (dolore sordo) VIA NEOSPINOTALAMICA (dolore acuto) FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS Oppioidi Antiemicranici FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS Oppioidi Antiemicranici sostanza grigia periacqueduttale formazione reticolare mesencefalica tronco cerebrale Anestetici Locali - da induzione - lombari Se escludiamo i glucocorticoidi, sostanze pleiotropiche che sarebbe riduttivo classificare tra gli analgesici, abbiamo … Gli anestetici locali di superficie e da infiltrazione agiscono a livello dei nocicettori. I primi sono destinati al trattamento locale vero e proprio. Si tratta di applicazioni destinate alle mucose (uretra, bocca, gola, ano, occhi) o alla pelle ustionata; I secondi prevedono grossi volumi di soluzione contenente l’anestetico iniettati in più parti dell’organismo vicine tra loro; trovano applicazioni in odontoiatria e nel trattamento della pubalgia dei calciatori. Gli A. locali di induzione e lombari agiscono a livello delle vie di conduzione: vengono utilizzati in forma di piccoli volumi di soluzione concentrata, iniettati in prossimità dei grossi fasci nervosi. Si usano, ad es., nell’analgesia epidurale nel parto. tratti spino- talamici sostanza gelatinosa corno dorsale midollo spinale nervo spinale Anestetici Locali - di superficie - da infiltrazione NOCICETTORI

FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS SISTEMA LIMBICO (componente emotiva del dolore) alla CORTECCIA CEREBRALE TALAMO (relais) IPOTALAMO (componente vegetativa del dolore) VIA PALEOSPINOTALAMICA (dolore sordo) VIA NEOSPINOTALAMICA (dolore acuto) FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS Oppioidi Antiemicranici FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS Oppioidi Antiemicranici sostanza grigia periacqueduttale formazione reticolare mesencefalica Antidepressivi Triciclici Agonisti Adrenergici tronco cerebrale Gli adiuvanti sono quei farmaci che, non espressamente sviluppati come analgesici, possono però risultare utili in associazione a questi ultimi potenziandone l’azione o sono efficaci per trattare particolari forme di dolore. In genere agiscono attivando le vie modulatorie discendenti. In particolare, gli antidepressivi triciclici potenzierebbero le vie discendenti inibitorie serotoninergiche. Gli agonisti alfa-2 agirebbero a più livelli, su recettori pre- e postsinaptici. tratti spino- talamici sostanza gelatinosa corno dorsale midollo spinale nervo spinale NOCICETTORI

FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS SISTEMA LIMBICO (componente emotiva del dolore) alla CORTECCIA CEREBRALE TALAMO (relais) IPOTALAMO (componente vegetativa del dolore) VIA PALEOSPINOTALAMICA (dolore sordo) VIA NEOSPINOTALAMICA (dolore acuto) FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS Oppioidi Antiemicranici FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS Oppioidi Antiemicranici sostanza grigia periacqueduttale formazione reticolare mesencefalica tronco cerebrale I FANS agiscono a livello dei nocicettori in quanto impediscono il normale funzionamento delle ciclossigenasi, gli enzimi che presiedono alla sintesi delle PG che, tra le numerose azioni, hanno anche effetto sensibilizzante su questi recettori. Un effetto analogo è svolto anche su neuroni del midollo spinale (si parla allora di iperalgesia da sensibilizzazione centrale). tratti spino- talamici sostanza gelatinosa • Ac. Carbossilici • Anilidi • Pirazoloni • Enoli • Solfonammidi e Isosteri corno dorsale midollo spinale nervo spinale NOCICETTORI

FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS SISTEMA LIMBICO (componente emotiva del dolore) alla CORTECCIA CEREBRALE TALAMO (relais) IPOTALAMO (componente vegetativa del dolore) VIA PALEOSPINOTALAMICA (dolore sordo) VIA NEOSPINOTALAMICA (dolore acuto) FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS Oppioidi Antiemicranici FARMACI CON-TRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS Oppioidi Antiemicranici sostanza grigia periacqueduttale formazione reticolare mesencefalica tronco cerebrale Infine gli analgesici narcotici che agiscono a tutti i livelli. Venedo ai FANS, sicuramente hanno attività analgesica, spesso paragonabile a quella degli oppioidi. Eppure la loro classificazione tra i farmaci del SNC al fianco di questi ultimi non è accettata da tutti pacificamente. tratti spino- talamici sostanza gelatinosa Analgesici narcotici più o meno forti corno dorsale midollo spinale nervo spinale NOCICETTORI