Farmaci Antinfiammatori (A. Antipiretici, A. Non Narcotici) Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici) La classificazione dei FANS è qualcosa di molto complesso. Già il termine FANS è impreciso perché non tutte le molecole che vedremo hanno attività antinfiammatoria di rilievo clinico. Pochi sono realmente utilizzati come antipiretici mentre la definizione ‘non narcotici’, oltre ad essere inelegante come tutte le definizioni che si basano sulla negazione di una proprietà, non dice niente sulle proprietà possedute. La difficoltà di una classificazione clinico-terapeutica nasce invece dal fatto che queste molecole hanno numerosi impieghi.

I FANS comprendono farmaci con proprietà: antipiretiche uricosuriche (utili nel trattamento della gotta) anticoagulanti (utili nella prevenzione delle recidive di ictus e infarto) Senza considerare le recentemente ipotizzate attività di neuroprotezione (anti-Alzheimer) e antitumorali.

Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS Un italiano su due soffre di disturbi reumatici (donne > uomini)  I disturbi reumatici sono la prima causa di invalidità Nel 2005, la Società Italiana per lo studio dei Reumatismi ha comunicato che un italiano su due soffre di disturbi reumatici; le donne sono più colpite degli uomini. Le conseguenze non sono trascurabili: i disturbi reumatici sono la prima causa di invalidità.

Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS Disturbi Reumatici Forme di artrite ad eziologia ignota Malattia degenerativa delle giunture (osteoartrite) Artrite reumatoide Spondilite anchilosante Disfunzioni del tessuto connettivo In particolare, tutto uno spettro di patologie di tipo reumatico sono trattate con i FANS Lupus erimatoso sistemico

FANS: difficoltà di classificazione Opioids for moderate to severe pain +/- FANS +/- adjuvants Pain persisting or increasing Opioids for mild to moderate pain +/- FANS +/- adjuvants Non c’è dubbio, altresì, che tali farmaci siano fondamentali per il trattamento degli stati dolorosi di varia gravità. Pain persisting or increasing FANS +/- adjuvants

FANS: difficoltà di classificazione 3 chemioterapici 4 agenti vari (M) 1 SNC (N) 2 Farmacodinamici (B) Pertanto, se suddividiamo tutti i farmaci in prontuario in quattro grossi raggruppamenti: 1: farmaci attivi sul SNC, tra cui gli analgesici 2: farmaci che influenzano le normali funzioni dell’organismo, tra cui i farmaci cardiovascolari 4: farmaci vari, che non rientrano nei gruppi precedenti, tra cui gli antinfiammatori Notiamo che esistono zone di sovrapposizione.

FANS: difficoltà di classificazione 3 chemioterapici 4 agenti vari 1 SNC 2 farmacodinamici Ebbene i FANS si collocano propri nell’area che nasce dall’intersezione dei cerchi 1, 2 e 4. FANS

Classificazione Clinico-Terapeutica Anestetici generali Ipnotici Analgesici Anticonvulsivanti Miorilassanti centrali non sedativi Antiparkinsoniani Antitussivi Tranquillanti minori Tranquillanti maggiori Normotimizzanti Antidepressivi Psicostimolanti Psicodislettici Nootropi Analettici centrali Stimolanti spinali Sedativi Modificatori selettivi di funzioni del SNC

Miorilassanti centrali non sedativi Antiparkinsoniani Antitussivi Classificazione Clinico-Terapeutica Anestetici generali Ipnotici Analgesici Anticonvulsivanti Miorilassanti centrali non sedativi Antiparkinsoniani Antitussivi Tranquillanti minori Tranquillanti maggiori Normotimizzanti Antidepressivi Psicostimolanti Psicodislettici Nootropi Analettici centrali Stimolanti spinali Analgesici (antalgici, antidolorifici) Narcotici (A. stupefacenti, oppiacei, op-pioidi, A. oppionarcotici, oppio-mimetici, morfinosimili) Naturali………… Sintetici………… morfina metadone Antipiretici (antinfiammatori, FANS) Acidi carbossilici……. Anilidi………………. Pirazoloni…………… Enoli………………… Solfonammidi e bioisost. acido acetilsalicilico (Aspirina) paracetamolo propifenazone piroxicam nimesulide Antiemicranici Naturali…………… Sintetici…………… ergotamina sumatriptan Sottoclassificazione Chimica Questa è una classificazione clinico-terapeutica che guarda solo all’attività analgesica (lettera N nell’ATC) completata con una sottoclassificazione chimica. Una classificazione analoga potrebbe inquadrare questi farmaci nel gruppo M, delle malattie dell’apparato muscolo-scheletrico. Ci sarebbe infine un terzo criterio, di tipo farmacologico-tossicologico. La maggior parte dei FANS risultano lesivi per la mucosa del tratto gastro-intestinale. Si tratta di un effetto secondario proprio, che origina cioè, almeno in parte, dallo stesso meccanismo che assicura l’effetto terapeutico. Mi riferisco alla inibizione della ciclossigenasi. In tempi relativamente recenti, si è visto che esistono due forme isoenzimatiche della COX: la forma 1, costitutiva, presente in tutti i tessuti; la forma 2 inducibile, che viene sovraespressa in corso di patologie infiammatorie. Il FANS ideale dovrebbe inibire solo quest’ultima e lasciare in pace la prima che produce la misura giusta di PG, quelle che servono, per es., per proteggere la mucosa intestinale. Possiamo distinguere così due gruppi di FANS: quelli vecchi, non selettivi nei confronti delle due forme di COX e quelli più moderni che bloccano di preferenza la COX-2 e dovrebbero avere meno effetti collaterali.

Rubor Calor Dolor Tumor Functio laesa Infiammazione: reazione di difesa dei tessuti nei confronti di agenti nocivi o a corpi ritenuti estranei all’organismo 1) Fase acuta transitoria Rilascio di mediatori chimici flogogeni, algogeni e anafilattogeni (es.: istamina, bradichinina, serotonina, SRS-A, PG) Vasodilatazione e aumento della permeabilità capillare 2) Fase subacuta Rubor Calor Dolor Tumor Elementi figurati Proliferazione cellulare e fibrosi 3) Fase cronica Functio laesa

Fosfolipasi A2 Fosfolipasi A2 Fosfolipidi STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici Fosfolipasi A2 Fosfolipasi A2 Fosfolipidi ACIDO ARACHIDONICO 5-HPETE 5-HETE, LTA4 5-lipossigenasi PGH2 ciclossigenasi PGD2 PGE2 PGF2a PGI2 TXA2 LTB4 LTC4, LTD4, LTE4

Corticosteroidi Fosfolipasi A2 Fosfolipidi Fans STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici Corticosteroidi Fosfolipasi A2 Fosfolipidi Fans ACIDO ARACHIDONICO 5-lipossigenasi ciclossigenasi 5-HPETE 5-HETE, LTA4 PGH2 PGD2 TXA2 PGE2 PGI2 LTB4 LTC4, LTD4, LTE4 PGF2a

Ruolo delle Prostaglandine Vasodilatazione. Contrazione della muscolatura bronchiale PGD2 Vasodilatazione, dolore e febbre. Contrazione e rilassamento muscolatura liscia, gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione della funzione renale. Inibizione secrezione acida a livello gastrico e aumento muco a livello gastrico PGE2 PGF2a Broncocostrizione e contrazioni del miometrio Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina. Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazione della funzione renale. PGI2

Ruolo dei Trombossani e delle Prostacicline Antagonismo Funzionale Piastrine Vasocostrizione Induzione aggregazione piastrinica TXA2 PGI2 Vasodilatazione Inibizione aggregazione piastrinica Cellule endoteliali

Isoforme della Ciclossigenasi Ciclossigenasi-1 (COX-1) Ciclossigenasi-2 (COX-2) Produce prostanoidi che mediano le funzioni omeostatiche E’ costitutiva E’ localizzata: Mucosa gastrica Reni Piastrine Produce prostanoidi che mediano l’infiammazione, il dolore e l’aumento della temperatura E’ indotta E’ localizzata: Siti di infiammazione Endotelio Cervello Reni In realtà questa dicotomia non è più accetta. Intanto esiste anche una COX-3 il cui ruolo è ancora poco chiaro. Poi si è visto che anche la COX-2 ha ruoli omeostatici. Infine sembra che anche la COX-1 può andare incontro ad up-regulation in certi tipi di cellula. Insomma la distinzione tra COX buona e COX cattiva non è più tanto netta.

Cascata dell’acido arachidonico e inibizione delle ciclossigenasi COX-1 COX-2 Inibitori specifici della COX-2 X FANS non selettivi X Dolore infiammatorio Funzione renale Mantenimento meccanismi fisiologici Integrità gastrica Funzione piastrinica Funzione renale Tratto da Needleman P et al. J Rheumatol. 1997; 24(suppl 49): 6-8.

* FANS non selettivi selettivi analgesici antipiretici antinfiammatori (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) Ac. Carboss. salicilati acidi arilacetici coxib * profeni fenamati Anilidi (pro)pa(ra)cetamolo Pirazoloni fenazoni Qui ho cercato di mettere insieme i tre criteri. La scala di colori rende ragione degli aspetti clinico-terapeutici. La classificazione in classi chimiche ci porta ad utilizzare dei rettangoli, opportunamente colorati, di area proporzionale al numero di farmaci annoverati in ciascuna di esse (rettangolo grande per classe ricca di analoghi attualmente in uso). I rettangoli verranno posizionati in modo da sporgere più o meno a destra o a sinistra della linea di separazione che scandisce la selettività COX-1/COX-2 Enoli pirazolidindioni Solfonamm. e bioisost. oxicam sulidi

FANS non selettivi selettivi sal M01BA N02BA B01AC analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) sal M01BA N02BA B01AC Ac. Carboss. salicilati salicilati acidi arilacetici profeni fenamati guacetisal (Prontomucil) ac. acetilsalicilico

“Tutti i prati, le colline, i monti sono farmacie di Dio” J. W. Goethe Salicilati: storia. 1899 1999 ~1900 L’aspirina ha da poco festeggiato i suoi primi 100 anni e, se si escludono alcol e nicotina, si tratta del farmaco più impiegato al mondo. È stato stimato che ogni americano ne ingerisca 300 compresse all’anno. Anche gli astronauti ne avevano nella missione Apollo (1969). In realtà la sua storia parte da molto più lontano e rappresenta il più grande esploit della teoria delle segnature. Per molti secoli la ricerca di nuovi p. a. si è basata sullo studio delle erbe coltivate nei giardini dei conventi (giardini dei ‘semplici’). In questo periodo la gente credeva ai simboli, alle impronte (‘segnature’), agli ammiccamenti della natura. L’idea di partenza era che assieme alla causa delle malattie, l’Onnipotente dovesse aver messo in natura anche il corrispondente rimedio, e questo non poteva essere troppo lontano mentre doveva presentare delle tracce evidenti della sua presenza. La teoria delle segnature è solitamente ascritta a Paracelso ma qualcuno la fa addirittura risalire al mito di Pandora. Così, l’edera che abbraccia l’albero e sembra volerne suggere la vita facendolo deperire potrebbe contenere una sostanza che fa dimagrire; il gusto amaro del carciofo può contenere dei p. a. che fanno bene al fegato (amaro per la bile); i mirtilli, colorati, buoni per la vista; il vischio, che è sospeso sull’albero ospite, aiutava l’epilettico a non cadere in terra se colpito da un attacco comiziale; gin-seng e asparagi, frutti di mare e fichi, afrodisiaci. La storia dell’aspirina è il più bell’esempio di molecola scoperta sotto la suggestione della natura.

Salicilati: storia. Da Ippocrate (V-IV sec. A.C.) al Rev. Stone (1763) In effetti in era prescientifica già era noto l’uso degli infusi di corteccia di salice come antifebbrile (Egitto) mentre Ippocrate, nel 5° sec. A.C. prescriveva la masticazione della corteccia di salice per combattere il dolore. E anche le popolazioni precolombiane dovevano utilizzare questo rimedio: lo sa pure Pocahontas che qui cura il suo amato. Tuttavia la storia scientifica dell’aspirina viene fatta risalire all’intuizione di Stone. I salici vivono sempre vicino all’acqua, i loro rami si sporgono sulla sua superficie e le radici preferiscono il terreno umido. Sono alberi ospitali, le fronde costituiscono un buon riparo. Soprattutto, sembra che le popolazioni vengano protette dalle febbri, pur vivendo in terre paludose, per la presenza di questi alberi. Così, siccome i salici crescono “con i piedi nell’acqua senza soffrirne”, essi potrebbero essere utili contro “le malattie causate dai piedi umidi”. Poiché ama le zone umide, dove abbondano le febbri malariche, non potei fare a meno di applicare proprio stavolta la massima generale secondo cui molte malattie presenti in natura portano con sé anche le cure efficaci contro se stesse; in altre parole, i rimedi non stanno molto lontano dalle cause”, ebbe a dire il Rev. Edward Stone, consigliando il tè ottenuto dalla corteccia di salice (Salix alba, Salix nigra, Salicaceae) contro le febbri. Era amaro, come la corteccia di china, che da poco era stata importata dal Perù (in realtà le due droghe curavano febbri diverse; tuttavia, allora malaria e febbri di qualsiasi natura venivano assimilate): un altro buon segno, visto che ormai si rafforzava la convinzione che ogni buon medicamento dovesse essere disgustoso. Inoltre il ‘marchio’ del salice portò un’altra indicazione: poteva essere utile per trattare il reumatismo, visto che si tratta di un albero dai rami “flessibili e malleabili”. Tuttavia la droga del salice non fu tanto usata per quasi un secolo. C’era la concorrenza dell’oppio come analgesico e della della corteccia della China come antipiretico. Ma con le ‘Confessioni di un mangiatore d’oppio inglese’ (Thomas De Quincy, 1821) furono pubblicizzati i pericoli della tossicodipendenza da oppio mentre le guerre napoleoniche rendevano difficili le importazioni della China. Ciò insieme alla sempre crescente rarità dell’albero della china fece lievitare i prezzi della droga febbrifuga. C’era poi il problema del dosaggio, comune a tutte le droghe. Tutto ciò accese l’interesse dei chimici. Nel 1829 un vostro collega francese Leroux isola per la prima volta in grande quantità (30 g da 1.5 Kg di corteccia) e in forma cristallina la salicina, un p. a. già isolato, in piccole quantità, nel 1826 da Brugnatelli e Fontana, due italiani, e da un un professore di farmacia di Monaco, Buchner, nel 1828 e quest’ultimo avrebbe coniato il temine salicina, di cui Piria (1845) dimostrò poi la natura glucosidica (salicoside) composto di una parte agliconica detta saligenina: l’alcol salicilico. Prima ancora di determinarne la composizione, nel 1838 Piria stesso (che allora lavorava alla Sorbona di Parigi – esisteva già la fuga dei cervelli) (secondo W., pag. 17 il merito va diviso tra tre autori tra cui non figura l’italiano), prepara l’acido salicilico (nome da lui coniato) a partire dall’aldeide corrispondente (a sua volta ottenuta dall’alcol). Un sinonimo, usato per un certo tempo, fu “ac. spirico”

Salicilati: storia. Dalla Droga (1826) all’Aspirina® (1899) salicoside (Piria, 1845) saligenina salicina (Leroux,1830) ac. salicilico (Piria, 1839) La sostanza era infatti già stata ottenuta tre anni prima da un chimico tedesco (Lowig) per ossidazione dell’aldeide salicilica fornitagli da un farmacista svizzero (Pagenstecher) che l’aveva ottenuta per distillazione da fiori di olmaria (regina dei prati, Spiraea ulmaria, Rosaceae). Intanto derivati dell’acido salicilico venivano isolati da altre piante per es., il salicilato di metile da Spiraea ulmaria (Rosaceae) e Gaultheria procumbens. Nel 1859-1860 Kolbe e Lauterman determinano la struttura idrossibenzoica. Kolbe mette a punto la prima sintesi industriale dell’acido salicilico. L’acido salicilico non era adatto alla somministrazione come tale (causando la sua assunzione per bocca bruciori di stomaco) ma, nella forma di sale sodico, doveva essere sciolto in acqua a dare una soluzione dal sapore da molti definito dolciastro e nauseabondo. Il problema fu superato con l’ac. acetilsalicilico. Già preparato da Gerhardt a Strasburgo nel 1853, con una sintesi così poco efficiente che non era possibile uno studio farmacologico della molecola. Le proprietà della molecola rimangono ignorate. Nel 1897 Hoffman mette a punto la sintesi dell’ac. acetilsalicilico. Pare che il chimico sia stato pungolato dalle lamentele del padre circa il cattivo gusto del salicilato di sodio e che il padre, appunto, sia stato tra i primi a sperimentare il farmaco. La Bayer lanciò il farmaco con il nome commerciale di Aspirina da Acetilspirea, per ricordare la storia ‘naturale’ della sua scoperta (‘a’ potrebbe anche indicare provenienza alla latina; tuttavia la sintesi ormai partiva dall’acido salicilicilico ottenuto a sua volta per carbonatazione del fenolo – carbonatazione di Kolbe, 1860 - e, secondo alcuni, il nome Aspirin avrebbe proprio il significato di ’prodotto simile all’ac. spirico ma di provenienza non naturale’, attribuendo alla a un senso privativo) e il nome di ac. spirico, sinonimo di ‘ac. salicilico’; -ina era poi la desinenza degli alcaloidi: tutto ciò che proveniva dalle piante si pensava fosse alcaloide (in realtà, il composto in questione non ha niente a che vedere con gli alcaloidi). Qualcuno, infine, sostiene che derivi dal nome di un vescovo napoletano, Sant’Aspirino, il patrono che protegge dal mal di testa. Fino al 1919, Aspirin e Heroin erano nomi brevettati di proprietà della Bayer. A seguito della sconfitta nella Grande Guerra la ditta è costretta a rinunciare ai suoi brevetti (una delle clausole del Trattato di Versailles) e gli Stati Uniti cominciano a produrre in proprio l’acido acetilsalicilico. Anche il nome aspirina nei paesi anglosassoni è utilizzato come nome generico. Nella locandina c’è il riferimento ai motivi della superiorità dell’aspirina sui salicilati. ac. acetilsalicilico (Hoffman, 1897) salicilati

Salicilati: storia. Seconda giovinezza (dal 1948 ai giorni nostri) 1988: L’FDA approva l’aspirina come potenziale farmaco salva-vita “An Aspirin a Day” (L. Craven, 1948) La seconda giovinezza dell’aspirina nasce nel 1948, grazie allo spirito di osservazione di un medico di base americano che aveva saputo notare che 400 suoi pazienti trattati con aspirina non avevano mai sofferto di attacchi cardiaci. Egli arrivò a suggerirne l’assunzione giornaliera a tutti. In realtà, il rischio di emorragie gastrointestinali ne l’imita l’uso giornaliero solo a chi già ha avuto episodi di infarto. Comunque, un’osservazione casuale interpretata da una mente preparata porta ad una grande scoperta di cui non si andava alla ricerca: è la definizione di serendipità.

Meccanismo d’azione dell’Aspirina Vane, 1971 Acido Arachidonico PGE2, PGF2  Aspirina PGH2  Aspirina PGG2 TXA2 Acido Arachidonico PGE2, PGF2 L’acetilazione della ciclossigenasiase è alla base dell’inattivazione permanente dell’enzima Roth & Majerus 1975-1978 L’aspirina ha avuto anche un ruolo fondamentale nello studio dell’attività enzimatica che attiva la cascata dell’acido arachidonico Hamberg & Samuelsson 1973-1975

Meccanismo d’azione dell’Aspirina Salicylic Acid Ser 530–OCOCH3 COX-1 inattivata Ser 530–OH COOH OCOCH3 OH COX-1 PGG2 COOH o Acido Arachidonico OOH COOH

Meccanismo d’Azione dell’Aspirina H 3 N A s p i r n a + Inibizione irreversibile della ciclossigenasi per acilazione di una Ser nel sito catalitco

L’acetilazione della Ser-530 ostruisce il canale della COX-1 proprio sotto la tasca catalitica Arg-120

SITO RECETTORIALE DELLA CICLOSSIGENASI

Salicilati: Effetti Collaterali Disturbi gastro-intestinali: Nausea e vomito Bruciore di stomaco Ulcerazioni gastriche Emorragia gastro-intestinale Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai seguenti fattori: acidità gastrica capacità di danneggiare la normale barriera mucosa che protegge contro la diffusione dei protoni inibizione della formazione di PG inibizione dell’aggregazione piastrinica

FANS non selettivi selettivi -ac M01AB M02AA analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) -ac -metacina M01AB M02AA Ac. Carboss. salicilati acidi arilacetici acidi arilacetici ketorolac indometacina etodolac lumiracoxib (Prexige) profeni fenamati

Indometacina: Relazioni Struttura-Attività cis Il gruppo N- p-clorobenzoilico è lontano dal metile in posizione 2 (è, cioè, in posizione cis rispetto al metossifenile del nucleo indolico) Il gruppo N- p-clorobenzoilico risulta non coplanare con l’indolo a causa dell’ingombro sterico (con metile in 2 e idrogeno in 7).

Indometacina : Relazioni Struttura-Attivita’ sulindac L’azoto indolico non è strettamente necessario: gli analoghi 1-benzilidenindenici (sulindac) sono ugualmente attivi

Nabumetone (M01AX) E’ un profarmaco che viene convertito in un metabolita attivo (6MNA) nabumetone 6MNA Efficacia minore rispetto agli altri FANS a funzione carbossilica Minori effetti gastrolesivi diretti e indiretti

FANS non selettivi selettivi -profene In vitro: S > R analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) -profene M01AE M02AA Ac. Carboss. salicilati acidi arilacetici profeni profeni fenamati flurbiprofene (Ansaid) ibuprofene Ansaid è il nome registrato con cui questo farmaco è stato introdotto negli USA. Deriva, in modo un po’ autoironico, da Another Non Steroidal Drug. In vitro: S > R In vivo: S  R

FANS non selettivi selettivi M01AG M02AA analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) -fenamato ac. -fenamico M01AG M02AA Ac. Carboss. salicilati acidi arilacetici profeni fenamati fenamati Anche noti come derivati N-arilantranilici cui fu dato il nome di acidi fenamici. Derivano dai salicilati per applicazione del concetto dell’isosteria classica O/NH. Non c’è da stupirsi se questi FANS non presentano particolari vantaggi rispetto ai primi. meclofenamato ac. antranilico ac. salicilico

FANS non selettivi selettivi N02BE analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) N02BE Anilidi (pro)pa(ra)cetamolo (pro)pa(ra)cetamolo acetanilide (Antifebbrina) 1886 fenacetina 1887 Questa classe di farmaci nasce anch’essa per serendipità, a Strasburgo. Ad un paziente infestato da vermi intestinali, un medico somministra acetanilide (il farmacista gliela aveva data al posto del naftalene). L’attività antipiretica viene sfruttata per diversi anni (Antifebbrina) dato il basso costo del farmaco ma è tossico (metaemoglobinemia dovuta all’anilina generata per idrolisi metabolica). Siccome si supponeva che l’anilina venisse metabolizzata a fenolo corrispondente e si interpretava il metabolismo in senso finalistico, si passò a provare il p-amminofenolo. Ma era ancora tossico. Allora si provarono vari derivati eterei dello stesso. Tra questi il derivato etossilico dell’acetanilide: la fenacetina che godette di circa 90 anni di successo fino a quando non furono evidenziati danni renali nei consumatori cronici. Nel frattempo si provò anche il paracetamolo (da para-acetamminofenolo; acetaminofene) che rimase trascurato per circa 50 anni: pareva dare anch’esso metaemoglobinemia anche se si sospettava che questa fosse dovuta a tracce di p-amminofenolo presenti come contaminante. Quando si scoprì che ciò era vero e che esso era il metabolita comune dell’acetanilide e della fenacetina fu introdotto in terapia ed ora è l’unico superstite della classe delle anilidi. In realtà ci sarebbe anche il propacetamolo ma, come il nome lascia intendere, si tratta di un profarmaco del paracetamolo, pensato come forma idrosolubile di quest’ultimo (buono per fare gli sciroppi per bambini). Già, perché abbiamo l’unico antipiretico utilizzabile nell’infanzia oltre che nei soggetti ipersensibili ai salicilati e ai farmaci a funzione carbossilica. Dà anche meno fastidio allo stomaco pur mantenendo un’efficacia analgesica paragonabile a quella dell’aspirina (attività antinfiammatoria praticamente assente). FANS relativamente sicuro, dunque, ma attenti alle dosi! propacetamolo (Pro-Efferalgan) paracetamolo (1893) 1953

per ossidazione diretta 5% via N-ossidazione o per ossidazione diretta proteine epatiche N-acetilCys -          Il paracetamolo. Può diventare estremamente pericoloso in caso di sovradosaggio. Più del 90% viene metabolizzato in forma di coniugato (glucuronide o solfato a livello dell’OH fenolico, il secondo prevalendo nei bambini). Circa il 5% viene ossidato a chinonimmina, un potente agente alchilante (accettore di Michael). Se quest’ultima si forma in piccole quantità, può essere eliminato per coniugazione con glutatione, seguita da escrezione del corrispondente coniugato con acido mercapturico. Se la quantità della chinonimmina è eccessiva (quale quella che si forma per assunzione di 10g, 20 compresse, di paracetamolo), le scorte di glutatione possono essere esaurite e la quantità eccedente di accettore di Michael può legarsi covalentemente con nucleofili cellulari. Dal 1973, la conoscenza del meccanismo che porta al danno epatico, ha reso disponibili l’N-acetil-L-Cys e la L-Met che funzionano da antidoti da una parte rigenerando le scorte di glutatione e, dall’altra, reagendo esse stesse con la chinonimmina.

(noramminofenazone metansolfonato sodico) FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) -azone N02BB N02BE Pirazoloni fenazoni fenazoni pirazolidindioni Enoli Solfonamm. e bioisost. oxicam sulidi coxib metamizolo (noramminofenazone metansolfonato sodico) propifenazone fenazone Possono determinare gravi disturbi della crasi ematica (agranulocitosi, a volte letale). Nei paesi anglosassoni no si usano più da almeno 30 anni.

FANS non selettivi selettivi -icam M01AC M02AA analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) -icam M01AC M02AA Pirazoloni fenazoni pirazolidindioni Enoli Solfonamm. e bioisost. oxicam oxicam sulidi coxib meloxicam (Mobic) piroxicam (Feldene)

Gli analoghi più attivi sono quelli più acidi: sono gli N-eteroarilsostituiti che esercitano un più forte effetto elettronattrattore (A) e, attraverso un riarrangiamento tautomerico, stabilizzare ulteriormente l’anione mediante legame a idrogeno.

FANS non selettivi selettivi -coxib M01AH analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) -coxib M01AH Pirazoloni fenazoni pirazolidindioni Enoli Solfonamm. e bioisost. oxicam coxib sulidi sulidi coxib nimesulide M01AX rofecoxib (Vioxx) valdecoxib (Bextre) lumiracoxib (Prexige)

Le Due Isoforme della Ciclossigenasi COX-1 COX-2 Sito attivo Canale Idrofobico Sito attivo Val523 apre una “tasca idrofilica” laterale Canale Idrofobico Ile523 chiude una “tasca idrofilica” laterale Arg120 “Tasca idrofilica” laterale Arg120

Le Due Isoforme della Ciclossigenasi celecoxib (Celebrex) COX-1 COX-2 Sito attivo Sito attivo Val523 apre una “tasca idrofilica” laterale Canale Idrofobico Ile523 chiude una “tasca idrofilica” laterale Arg120 Arg 513 e His 90 formano legami idrogeno con l’ossigeno nella catena solfonammidica Arg120 Acido Arachidonico

Le Due Isoforme della Ciclossigenasi COX-1 COX-2 Sito attivo Sito attivo flurbiprofene (Ansaid) Val523 apre una “tasca idrofilica” laterale Ile523 chiude una “tasca idrofilica” laterale Arg120 Arg120 Acido Arachidonico Acido Arachidonico

Le Due Isoforme della Ciclossigenasi COX-1 COX-2

FANS non selettivi selettivi -coxib M01AH analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) -coxib M01AH Pirazoloni fenazoni pirazolidindioni Enoli Solfonamm. e bioisost. oxicam sulidi coxib sulidi coxib parecoxib sodico (Dynastat) valdecoxib (Bextre)

“La salute dei pazienti viene prima di tutto” Ottobre 2004 “La salute dei pazienti viene prima di tutto” Raymond V. Gilmartin Presidente e amministratore della Merck Ritiro del rofecoxib (Vioxx) APPROVe (2000-02) (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) RCT versus placebo VIGOR (1999-00) (VIoxx Gastrointestinal Outcomes Research) RCT versus naproxene Nell’ottobre 2004, il farmaco ‘blockbuster’ Vioxx, usato da oltre 80 milioni di pazienti per incassi di 2.5 miliardi di Euro, terzo in ordine di utilizzo tra i FANS in Italia, rappresentando da solo il 22% della spesa totale dei FANS, viene spontaneamente ritirato nonostante sia sulla scena da appena sei anni. Il patron della Merck motiva la scelta sofferta più o meno con la frase riportata, sottolinenado che avrebbero anche potuto continuare a vendere il Vioxx modificando un po’ il bugiardino ma che non se la sentivano, visto che c’erani altri FANS altrettanto efficaci. Un gesto nobile cui il prestigioso The Lancet dedica un editoriale d’encomio. Cosa aveva spinto a tale decisione? I risultati di uno studio controllato versus placebo volto a verificare la possibilità d’impiego del Vioxx anche nella prevenzione delle recidive dei polipi colorettali. Si era visto che nel gruppo trattato il rischio di contrarre eventi cardiovascolari non letali era doppio rispetto al controllo. Il problema è che questo tipo di effetti collaterali era emerso in numerosi studi negli anni immediatamente successivi l’immissione in commercio. Ad es., nello studio VIGOR (Vioxx versus naproxene) finanziato dalla stessa Merck per dimostrare che il proprio farmaco era più sicuro dal punto di vista degli effetti sulla mucosa gastrica, cosa dimostratasi vera, era emerso anche un aumento del doppio degli eventi avversi di tipo cardiovascolare. Solo che tale differenza fu giustificata con l’azione cardioprotettiva del naproxene: non era il rofecoxib cattivo (protrombotico), era il naproxene un po’ più buono sul cuore (cardioprotettivo). In azienda però cominciò a circolare un documento per gli addetti al marketing, dal titolo significativo:”evita le pallottole Vioxx”, su come rispondere alle obiezioni dei medici. Nel frattempo numerosi trial clinici e metanalisi accumulavano evidenze sulla tossicità cardiovascolare del Vioxx: un mese dopo il ritiro del farmaco, lo stesso Lancet, pubblica una metanalisi di un gruppo di ricercatori svizzeri dimostra che già dal 2000 i dati a disposizione della Merck erano sufficienti per ordinare il ritiro e che l’effetto cardioprotettivo ascritto al naproxene nello studio VIGOR era stato sovrastimato. Lo stesso fascicolo ospitaun editoriale in cui l’encomio alla dirigenza Merck viene definito ‘affrettato’. Il peggio è ora che si parla di effetto di classe: tutti i coxib darebbero prima o poi fenomeni tossici simili (e già ci sono dati al proposito su celecoxib e parecoxib/valdecoxib, quest’ultimo da qualche mese sospeso dalla FDA). Il meccanismo sarebbe proprio legato alla inibizione selettiva della COX-2 che comporta una riduzione di PGI2 e lascia inalterati i tassi di TBX2 (prodotto della COX-1). Qual è l’orientamento attuale? Per la ricerca, paradossalmente si torna verso farmaci non così selettivi verso la COX-2: un po’ di inibizione sulla COX-1 può evitare di squilibrare troppo il bilancio con la prostaciclina. Nell’uso clinico… 1999 Il rofecoxib (Vioxx) entra in commercio in USA

Orientamenti attuali nell’uso delle ‘super-aspirine’ (prescrizione a carico del SSN): - pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio per complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore; controindicati in pazienti sottoposti ad intervento di by-pass aorto-coronarico.

Orientamenti attuali Consumer Reports Best Buy Drugs: ibuprofene, naproxene e salsalato hanno il miglior rapporto benefici/costo ( www.CRBestBuyDrugs.org ) Sembra che si torni all’antico. A proposito…

Vorrei finire comunicandovi gli ultimissimi risultati in campo di trattamento del dolore. Sicuramente avrete letto questa notizia. Su Nature (e non su Novella Duemila, con tutto il rispetto) è stato pubblicato che l’olio d’oliva di fresca spremitura contiene un principio attivo, detto oleocantale (‘ale’ perché ha due funzioni aldeidiche, ‘oleo’, per la sua origine, e ‘cant’ che in greco vuol dire pungere). Questa sostanza, oltre ad essere responsabile di quel pizzicore in gola più o meno gradevole, avrebbe attività paragonabile a quella dell’ibuprofene. La quantità contenuta è tale da poter attribuire un benefico effetto terapeutico alla somministrazione quotidiana di un paio di cucchiai di olio – qualcosa di simile alla terapia quotidiana con piccole dosi di aspirina che pare proteggere dalle malattie degenerative del cervello oltre che dalle recidive di ictus ed infarto. Da qui le solite considerazioni sulla superiorità della dieta mediterranea, notoriamente basata sull’uso dell’olio di oliva, rispetto alle diete nordiche che fanno più uso di grassi animali. Il fatto gustoso, è proprio il caso di dire, è l’osservazione che ha originato lo studio coronato da questa importante scoperta.