FARMACI del SNA nA ACh Farmaci che potenziano la conduzione simpatica con meccanismo indiretto con meccanismo diretto Farmaci che inibiscono la conduzione simpatica Farmaci che inibiscono entrambi i sistemi ACh Farmaci che inibiscono la conduzione parasimpatica Per quanto riguarda il primo dei quattro blocchi principali (simpaticomimetici, adrenergici), l’attività di potenziamento può realizzarsi attraverso un meccanismo indiretto (promozione del rilascio, inibizione della ricaptazione, inibizione della degradazione metabolica della nA) o diretto (azione agonista diretta sui recettori postsinaptici). In questo gruppo troviamo farmaci antiasmatici, antipotensivi, stimolanti cardiaci, vasocostrittori locali, decongestionanti nasali, midriatici e, piuttosto inquadrabili tra i farmaci del SNC, gli agenti anoressizzanti). I simpaticolitici (adrenolitici) indiretti sono anche detti antiadrenergici: agiscono a monte dei recettori postsinaptici, inibendo la sintesi, l’immagazzinamento o la liberazione della nA. Meccanismo sfaccettato e un po’ paradossale è quello degli agonisti alfa-2. I simpaticolitici diretti (bloccanti adrenergici) si legano ai recettori postsinaptici ma non li attivano, anzi precludono l’attivazione da parte della nA eventualmente presente. Si tratta per lo più di farmaci impiegati come antipertensivi, antianginosi e vasodilatatori periferici. Farmaci che potenziano la conduzione parasimpatica

FARMACI del SNA nA nA A Farmaci che potenziano la conduzione simpatica con meccanismo indiretto con meccanismo diretto Farmaci che inibiscono la conduzione simpatica con meccanismo indiretto con meccanismo diretto Farmaci che inibiscono entrambi i sistemi nA (nE) A (E)

FARMACI del SNA A nA Sistema Adrenergico Stimolo psichico Attivazione Stimolo fisico Stimolo psichico A (E) nA (nE)

FARMACI del SNA a1 b Sistema Adrenergico a1 b2 b1 a b2 b3 b2 a1 b2 (occhio) FARMACI del SNA Sistema Adrenergico Distribuzione dei recettori a1 b2 (m. liscio) b1 a b2 (arteriole) b3 a1 b2 (glicogenolisi) b2 (secrezione renina) a1 b2 a1 a2 b2 (m. liscio) a b2 (vene)

Trasmissione del segnale dopa DA Tyr nA Trasmissione del segnale doma nA Biosintesi e degradazione della nA a a2 b b doma vma nmA nA La nA è il neurotrasmettitore delle terminazioni adrenergiche. L’arrivo del potenziale d’azione comporta l’ingresso di ioni Ca++ e la degranulazione delle vescicole contenenti il neurotrasmettitore; questi comunica lo stimolo per attivazione di recettori postsinaptici (alfa1, alfa2, beta1, beta2). La liberazione della nA è regolata da recettori presinaptici (alfa2, inibitori; beta1 e beta2, facilitanti). La nA viene sintetizzata nelle terminazioni nervose a partire dalla Tyr, la quale, nel SNC, supera la BEE grazie al carrier degli AA aromatici. Qui viene convertita in DOPA ad opera della Tyr-idrossilasi. La L-DOPA viene decarbossilata dalla decarbossilasi degli AA L-aromatici. La DA viene idrossilata dalla DA-beta-idrossilasi e la nA così formata viene immagazzinata in vescicole grazie ad una proteina che funge da trasporatore attivo. Questo carrier può essere bloccato dalla reserpina. La nA libera nel citosol può essere catabolizzata dalle MAO: l’azione della reserpina è, dunque, di deplezione (antagonismo indiretto). Quando la nA si trova nello spazio sinaptico, la sua azione si conclude quando viene ricaptata attraverso un trasportatore di membrana. La cocaina blocca il processo: la sua azione esita in un agonismo indiretto. La caratteristica degli agonisti indiretti è la mancanza di effetto in caso di cosomministrazione di reserpina. In alternativa la nA può essere catabolizzata dall’azione sequenziale delle MAO e delle COMT (non importa in che ordine): i metaboliti principali sono il vma e la nma, con il primo predominante. [Le palline verdi indicano precursori inattivi; le palline celesti o azzurre indicano prodotti di degradazione. Le frecce celesti indicano trasformazioni in cui sono implicate le monoamminoossidasi (MAO); le frecce viola indicano trasformazioni operate dalle catecol-ossi-metiltransferasi (COMT). AA: amminoacido/i; BEE: barriera ematoencefalica; Tyr: tirosina; dopa: diidrossifenilalanina; DA: dopamina; nA: noradrenalina; doma: acido diidrossimandelico; nmA: normetadrenalina; vma: acido vanillomandelico.]

Trasmissione del segnale Controllo presinaptico della trasmissione adrenergica 

Trasmissione del segnale dopa DA Tyr nA Trasmissione del segnale doma Bersagli Recettori postsinaptici Recettori presinaptici Enzimi (biosintesi) Vescicole di deposito Enzimi (degradazione) Proteina di trasporto Bersagli Recettori postsinaptici Recettori presinaptici Enzimi (biosintesi) Vescicole di deposito Bersagli Recettori postsinaptici Recettori presinaptici a a2 b b doma vma nmA nA

Intervento sui recettori Selettività degli agonisti adrenergici adrenalina analogo a b

Intervento sui recettori Modello generale per l’interazione della nA con il recettore (a o b)

Intervento sui recettori SAR - selettività + S R

Intervento sui recettori SAR - selettività

Intervento sui recettori SAR - chiralità Ipotesi di Easson-Stedman: interazione a 3 punti + + 3 + 3 3

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti a-adrenergici - SAR XH

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti a-adrenergici - SAR

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti a-adrenergici - Usi terapeutici a Antipotensivi Prolungamento dell’anestesia locale Glaucoma adrenalina C01CA N01BB S01EB

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti a-adrenergici - Usi terapeutici a1: feniletanolammine Antipotensivi Prolungamento dell’anestesia locale Glaucoma etilefrina oxedrina midodrina C01CA C01CA C01CA

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti a-adrenergici - Usi terapeutici a1: feniletanolammine Antipotensivi Prolungamento dell’anestesia locale Glaucoma e stati infiammatori oculari Decongestionanti nasali dipivefrina fenilefrina dimetofrina S01EA S01AA S01BB S01FB R01AA R01BA

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti a-adrenergici - Usi terapeutici a1: imidazoline Antipotensivi Prolungamento dell’anestesia locale Glaucoma e stati infiammatori oculari Decongestionanti nasali nafazolina oximetazolina xilometazolina S01AB S01CB S01GA R01AA R01AB S01GA R01AA R01AB S01GA R01AA R01AB

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti a-adrenergici - Usi terapeutici a1: imidazoline Antipotensivi Prolungamento dell’anestesia locale Glaucoma e stati infiammatori oculari Decongestionanti nasali S01BB S01CB S01GA R01AA tetrizolina metizolina R01AA R01AB tramazolina R01AA

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti a-adrenergici - Usi terapeutici ago - α2 a2: imidazoline Antipotensivi Prolungamento dell’anestesia locale Glaucoma e stati infiammatori oculari Decongestionanti nasali antipertensivi apraclonidina clonidina moxonidina S01EA S01EA C02AC C02AC

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti a-adrenergici - Usi terapeutici ago - α2 ago - α2 a2: imidazoline Antipotensivi Prolungamento dell’anestesia locale Glaucoma e stati infiammatori oculari Decongestionanti nasali antipertensivi apraclonidina clonidina moxonidina S01EA S01EA C02AC S01EA C02AC

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti b-adrenergici - Usi terapeutici b Turbe della conduzione atrio-ventricolare orciprenalina R03CB

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti b-adrenergici - Usi terapeutici b1 > b2 Turbe della conduzione atrio-ventricolare Scompenso cardiaco dobutamina C01CA ibopamina C01CA

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti b-adrenergici - SAR b2 A isoprenalina isoetarina R COOH - COOMe antagonista CONH2 antagonista NHSO2Me agonista (soterenolo) CH2OH agonista (salbutamolo)

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti b-adrenergici - SAR b2

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti b-adrenergici - Usi terapeutici b2 Modulazione della motilità uterina (G02CA) isoxsuprina ritodrina

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti b-adrenergici - Usi terapeutici b2 Modulazione della motilità uterina (G02CA) Asma salbutamolo R03AC R03AK R03CC terbutalina R03AC clenbuterolo R03CC

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti b-adrenergici - Usi terapeutici b2 Modulazione della motilità uterina (G02CA) Asma fenoterolo R03AC R03AK formoterolo R03AC R03AK R03CC procaterolo R03AC R03CC

Intervento sui recettori - simpaticomimetici diretti Agonisti b-adrenergici - Usi terapeutici b2 Modulazione della motilità uterina (G02CA) Asma salmeterolo R03AC R03AK

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti blocco non selettivo - simpaticolitici diretti a-Bloccanti: selettività blocco selettivo

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti a-Bloccanti - Usi terapeutici a1 Ipertensione arteriosa Ipertrofia prostatica benigna terazosina C02CA alfozusina G04CA

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti a-Bloccanti - Usi terapeutici a1 Ipertensione arteriosa Ipertrofia prostatica benigna doxazosin C02CA G04CA tamsulosina G04CA

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - SAR a-agonista → b-antagonista isoprenalina DCI pronetalolo

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - SAR b-antagonista → b-bloccante di 1^ generazione naftolo naftolo propranololo C07AA C07CA

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - SAR b-bloccanti di 1^ generazione - farmacoforo

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - Usi terapeutici b-bloccanti di 1^ generazione Angina pectoris Ipertensione arteriosa Feocromocitoma Ipertiroidismo Profilassi dell’emicrania Tremori (Parkinson, stati ansiosi) Glaucoma sotalolo C07AA pindololo C07AA nadololo C07AA

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - Usi terapeutici b-bloccanti di 1^ generazione Angina pectoris Ipertensione arteriosa Feocromocitoma Ipertiroidismo Profilassi dell’emicrania Tremori (Parkinson, stati ansiosi) Glaucoma timololo C07AA S01ED levobunololo S01ED oxprenololo C07CA

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - Usi terapeutici b-bloccanti di 1^ generazione Angina pectoris Ipertensione arteriosa Feocromocitoma Ipertiroidismo Profilassi dell’emicrania Tremori (Parkinson, stati ansiosi) Glaucoma carteololo S01ED metipranololo S01ED befunololo S01ED

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - SAR b-bloccanti di 1^ generazione → bloccanti b1

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - SAR b-bloccanti di 1^ generazione → bloccanti b1 1^ generazione 2^ generazione

.. Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - SAR bloccanti b1 - farmacoforo OH .. NH O H

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - Usi terapeutici b-bloccanti di 2^ generazione Angina pectoris Ipertensione arteriosa Feocromocitoma Ipertiroidismo Profilassi dell’emicrania Tremori (Parkinson, stati ansiosi) Glaucoma atenololo C07AB C07CB C07FB metoprololo C07AB C07CB betaxololo C07AB S01ED

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - Usi terapeutici b-bloccanti di 2^ generazione Angina pectoris Ipertensione arteriosa Feocromocitoma Ipertiroidismo Profilassi dell’emicrania Tremori (Parkinson, stati ansiosi) Glaucoma bisoprololo C07AB acebutololo C07AB celiprololo C07AB

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - Usi terapeutici b-bloccanti di 2^ generazione Angina pectoris Ipertensione arteriosa Feocromocitoma Ipertiroidismo Profilassi dell’emicrania Tremori (Parkinson, stati ansiosi) Glaucoma esmololo C07AB nebivololo C07AB

Intervento sui recettori - simpaticolitici diretti b-Bloccanti - Usi terapeutici a- e b-bloccanti Ipertensione arteriosa labetalolo C07AG C07CG carvedilolo C07AG

Intervento sui recettori - simpaticolitici indiretti Antiadrenergici – a-metildopa α-metilDOPA DOPA decarbossilasi

Altri simpaticolitici Antiadrenergici – a-metildopa α-metilDOPA DOPA decarbossilasi

Altri simpaticomimetici dopa DA Tyr nA nA Altri simpaticomimetici doma nA DA nA Amfetamine fenilpropilammine fenilpropanolammine analoghi a a2 b nA b doma vma nmA nA nA doma nmA nA

Altri simpaticomimetici Amfetamine fenilpropilammine fenilpropanolammine analoghi Fentermina A08A Fenfluramina A08A

Altri simpaticomimetici Amfetamine fenilpropilammine fenilpropanolammine analoghi efedrina R01AB pseudoefedrina R01BA

Altri simpaticomimetici Amfetamine fenilpropilammine fenilpropanolammine analoghi tuaminoeptano R01AB bupropione N07BA