La Fibrosi Cistica Cause, metodi di diagnosi e possibili cure. A cura di: Alessandro Giorgio Geremia

La Fibrosi Cistica è una grave malattia ereditaria ed evolutiva che colpisce indifferentemente i maschi e le femmine. E’ una malattia genetica, più diffusa nella popolazione bianca, di tipo autosomico recessivo, trasmessa dai genitori, attraverso un gene mutato, il gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), di cui sono portatori sani il 4-5% della popolazione: in Italia sono circa 3 milioni le persone che, a loro insaputa, possono trasmettere il gene mutato ai loro figli. Due genitori entrambi portatori sani possono generare un figlio malato, che avrà prima o poi, tanto o poco, problemi di malattia polmonare, di insufficienza pancreatica, di disfunzione del fegato e di altri organi, spesso problemi di crescita. È una malattia attualmente non guaribile ma comunque curabile attraverso intense e continue cure quotidiane, che consentono di attenuarne il decorso. Nasce un bambino malato ogni 2500 nati. In Italia sono circa 4.500 i pazienti affetti da Fibrosi Cistica.

Vie di Trasporto Transmembrana Possiamo distinguere due tipi di trasporto Trasporto Passivo Trasporto Attivo Si attua lungo il gradiente di concentrazione senza dispendio di energia (ATP) attraverso due modalità: Si attua contro il gradiente di concentrazione attraverso l’utilizzo di ATP da parte di particolari complessi proteici transmembrana Possiamo distinguere varie ATPasi: Diffusione semplice Diffusione facilitata ATPasi di tipo “P” ATPasi di tipo “V” / “F” ATPasi di tipo “ABC”

ATPasi di tipo “ABC” ATP Binding Cassette Questo tipo di ATPasi è formato da 4 domini proteici: 2 transmembrana, capaci di interagire con le molecole cargo, e 2 citosolici, capaci di legare ed idrolizzare ATP in modo da ricavarne energia utile a modificare la conformazione del complesso. È possibile trovare un elevato numero di questo tipo di trasportatori nelle membrane delle cellule costituenti l’ apparato gastro-enterico e l’ epitelio polmonare. Essi sono coinvolti nell’escrezione di farmaci e sostanze idrofobiche (MDR) e in quella di ioni cloruro (CFTR)

Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator Essendo il CFTR un trasportatore “ABC” è formato anch’esso da 2 domini transmembrana, MSD1 ed MSD2, e 2 domini citoplasmatici leganti ATP, NBD1 ed NBD2. L’azione del CFTR è modulata dal dominio regolatore R nella zona citosolica della proteina. L’aumento della concentrazione di cAMP all’interno della cellula attiva la proteina PKA che determina la fosforilazione del dominio R. Questo determina l’aumento di affinità del dominio NBD1 all’ATP. L’idrolisi di quest’ultima determina l’apertura del canale per il Cl-. Esso si chiuderà solamente dopo che una seconda molecole di ATP sarà idrolizzata dopo essersi legata al dominio NBD2

Anomalie del CFTR Mutazioni a livello del gene che codifica per l’espressione del CFTR portano alla produzione di una proteine alterata che, nella maggior parte dei casi, viene degradata prima di essere intregrata nella membrana citoplasmatica. In altri casi invece viene prodotta una proteina che ha un’attività molto minore rispetto a quella normale. Queste anomalie del CTFR determinano l’aumento di concentrazione di ioni Cl- all’interno della cellula. Questo porta alla diminuzione dell’efflusso di acqua dalla cellula con conseguente aumento della densità dei secreti cellulari. È stato osservato che più del 50% dei pazienti affetti da fibrosi cistica presentano una delezione di 3 basi azotate a livello della tripletta 508 del cromosoma 7 determinando la codifica di una forma alternativa di isoleucina anziché di fenilalanina.

Trasmissione della FC

Fenotipo della Fibrosi Cistica Il muco secreto nei polmoni è molto più denso del normale, quindi le cellule ciliate non riescono a portarlo verso il naso e le bocca facendolo ristagnare nei polmoni dove causa tosse frequente e infezioni polmonari. I dotti pancreatici si ostruiscono determinando la formazione di cisti a livello del pancreas, facendogli assumere un aspetto fibroso. L’intestino non riceve abbastanza enzimi digestivi provocando denutrizione e steatorrea (alta concentrazione di grassi nelle feci). I dotti deferenti maschili si occludono determinando sterilità. I sali espulsi durante la sudorazione non vengono riassorbiti dall’organismo determinando un’aumento della concentrazione di sali nel sudore.

“ La malattia del bacio salato” Fibrosi Cistica: “ La malattia del bacio salato” Già le mamme romane, 2000 anni fa, riconoscevano il bambino malato per il sapore di mare nel baciargli la fronte. In tal modo, la saggezza popolare aveva già anticipato quanto l'osservazione medica avrebbe poi scoperto negli anni '50 e la ricerca scientifica non ancora completamente chiarito indicando nella concentrazione di sali nel sudore, il metodo di diagnosi per la Fibrosi Cistica. È proprio questa caratteristica del sudore particolarmente salato, avvertito dalle madri quando baciavano i bambini affetti, che farà chiamare la Fibrosi Cistica “la malattia del bacio salato”

Diagnosi I metodi di analisi attualmente utilizzati per la diagnosi della fibrosi cistica sono: Diagnosi Genetica, consiste nel prelevare un campione di sangue dal paziente per individuare nel DNA contenuto in esso le mutazioni a carico del gene CFTR. Screening Neonatale, consiste nel prelevare una goccia di sangue da tallone del neonato per valutarne i livelli di tripsina. Infatti nei soggetti affetti da FC la concentrazione di questa proteina pancreatica tende ad aumentare. Test del sudore, è il test principale per la diagnosi della FC e si esegue prelevando una piccola quantità di sudore per verificarne la concentrazione di cloruro di sodio. Nel caso in cui fosse troppo alta, il paziente risulterebbe malato .

Cura Anche se attualmente nessuna cura è in grado di guarire completamente la Fibrosi Cistica, numerose terapie permettono di contrastare l’evoluzione della malattia, controllando le infezioni polmonari, fornendo un’alimentazione adeguata e prevenendo l’ ostruzione intestinale. Fisioterapia e riabilitazione respiratoria: per rimuovere dalle vie respiratorie il muco che le ostruisce e che favorisce le infezioni. Sono a disposizione varie tecniche di rimozione (o drenaggio) delle secrezioni e il trattamento deve essere individualizzato in base all'età e alle condizioni respiratorie del soggetto. Aerosolterapia: per fluidificare il muco o somministrare antibiotici per via aerea per controllare le infezioni respiratorie croniche.

Cura Antibioticoterapia: per bocca o per via endovenosa, a cicli o per periodi molto prolungati, anche in continuazione, per eliminare o contenere la carica e l'aggressività dei batteri: particolarmente Pseudomonas aeruginosa e Stafilococco aureo, ma anche altri. Gli antibiotici vengono selezionati sulla base dell'isolamento di batteri tramite le colture di sputo che ogni paziente esegue periodicamente e sulla sensibilità specifica che tali batteri mostrano nelle prove in vitro (antibiogramma) Nutrizione: alimentazione sostenuta, ipercalorica, ricca di grassi associata a somministrazione di enzimi pancreatici ad ogni pasto, in sostituzione di quelli che il pancreas non produce, e integrata da vitamine liposolubili. Supplemetazione con sale, specie nel bambino piccolo, nella stagione calda e nell'esercizio fisico sostenuto.

Prospettiva media di vita per i pazienti affetti da Fibrosi Cistica Oggi la maggior parte dei pazienti affetti da FC arriva all'età adulta, e almeno la metà supera i 30-35 anni. Questo dato va interpretato per quello che è, cioè una media statistica. Fino a pochi anni fa la maggior parte dei bambini affetti da FC non arrivava all'età scolare, mentre oggi, grazie alle nuove terapie, la durata e la qualità di vita dei malati sono aumentate sensibilmente, e molte promettenti ricerche fanno sperare in ulteriori miglioramenti. Moltissimi pazienti affetti da FC hanno un lavoro e una famiglia, e possono condurre una vita relativamente normale.

Bibliografia http://www.fibrosicistica.it/ http://www.msd-italia.it/altre/manuale/sez19/2672533.html http://it.wikipedia.org/wiki/Fibrosi_cistica http://www.fibrosicisticaricerca.it/ http://www.fonama.org/i_neuro.wustl.edu/mother/i_atp.html http://users.unimi.it/sguglie/Lezione3_12-10-09.pdf http://spazioinwind.libero.it/laboratoriCF/testing.htm http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/MutationDetailPage.external?sp=1405