Sulfamidici “magici proiettili” per la vita 5^B LICEO SCIENZE SOCIALI TRADIZIONALE 5^A E 5^D LICEO SCIENZE SOCIALI BIOMEDICO

SOSTANZA STUDIATA I Sulfamidici sono stati i primi chemioterapici efficaci ad essere utilizzati sistematicamente per la profilassi e la cura delle infezioni batteriche nell’uomo La sulfanilamide, primo sulfamidico identificato, nasce dall’osservazione che il colorante Prontosil rubrum (sulfacrisoidina) diventava attivo solo dopo riduzione metabolica.

FORMULE

SCOPERTA E NOTIZIE STORICHE La moderna chemioterapia, ovvero l’impiego della chimica nella cura delle malattie, nasce all’inizio del 1900 con Ehrlich in Germania che ricerca “magici proiettili” capaci di combattere chimicamente i microrganismi patogeni senza danneggiare le cellule dell’organismo malato. Gerhard Domagk, mosso dalla stessa convinzione, passò in rassegna in modo sistematico i coloranti azoici, alla ricerca di una molecola antibatterica. Nel 1932 viene brevettato il Prontosil SCOPERTA E NOTIZIE STORICHE

ANATGONISTA SULFANILAMIDE PAUL EHRLICH SALVARSAN GERHARD DOMAGK PRONTOSIL BOVET E NITTI PRONTOSIL NEL CORPO SULFANILAMIDE D.D. WOODS e FIELDS PABA ANATGONISTA SULFANILAMIDE ALEXANDER FLEMING PENICILLINA 1935 Domagk (Nobel 1939) scopre una spiccata attività anti-streptococcica del Prontosil (colorante azoico) 1936 Bovet (Nobel, 1938) et al. dimostrano che l’attività è dovuta al gruppo –SO2NH2 e che la solfanilammide è attiva anche in vitro 1940 Woods e Fildes interpretano il meccanismo d’azione con la teoria dell’antagonismo competitivo

GUARIGIONE RAPIDA E COMPLETA Decise di usare un colorante per curare sua figlia, gravemente malata a causa di un’infezione streptococcica contratta con una semplice puntura di spillo. Aveva sperimentato il Prontosil rosso nei laboratori della IG Farben e, benchè non avesse manifestato alcuna attività contro batteri allevati in colture da laboratorio, inibì la crescita di streptococchi in topi da laboratorio. Somministrò alla figlia una dose orale del colorante. Gerhard Domagk 1895 - 1964 GUARIGIONE RAPIDA E COMPLETA Nel 1939 Domagk ottenne il premio Nobel per la Medicina e la fisiologia, ma il governo nazista gli proibì di accettarlo; lo ricevette nel 1947

Nel 1935 un gruppo di ricercatori guidati da Bovet mise in evidenza che l’attività antibatterica dei sulfamidici, inattivi nelle prove in vitro, era dovuta esclusivamente alla porzione sulfanilamidica, messa in libertà nell’organismo da enzimi riducenti.

Bovet, Tréfouël e Nitti dimostrarono che l'azione antibatterica del preparato descritto da Domagk era opera della sola frazione sulfamidica della molecola Prontosil. Daniel Bovet Federico Nitti Jacques Tréfouël

MECCANISMO D’AZIONE •Il sulfamidico agisce, nei batteri, come antimetabolita sostituendosi all’acidopara-aminobenzoico (PABA), uno dei costituenti dell’acido folico, bloccandone la sintesi. •L'acido folico è necessario per la sintesi degli acidi nucleici (DNA ed RNA) e quindi per la crescita e la moltiplicazione delle cellule. •La sulfanilamide è attiva contro i batteri che sono in grado di sintetizzare acido folico, ma non contro gli organismi superiori, che devono procurarselo con la dieta. Le strutture chimiche dell’acido p-amminobenzoico e della sulfanilammide sono notevolmente simili per forma e grandezza. La lunghezza misurata dal gruppo amminico all’ossigeno legato con il doppio legame differisce di meno del 3%. Esse hanno inoltre quasi la stessa larghezza.

SULFAMIDICI MECCANISMO D’AZIONE DIIDROPTERINA DIFOSFATO PABA DIIDRO PTEROATO SINTETASI (DHPS) SULFAMIDICI ACIDO DIIDROPTEROICO ACIDO DIIDROFOLICO DIIDROFOLATO REDUTTASI ACIDO TETRAIDROFOLICO

USI I sulfamidici hanno un’azione antimicrobica ad ampio spettro, essendo attivi sia contro batteri gram-positivi che gram-negativi. In generale esplicano solo un’azione batteriostatica. Tra i microorganismi suscettibili all’azione dei sulfamidici troviamo: Microorganismi sensibili ai sulfamidici • Streptococchi • Pneumococchi • Stafilococchi • Meningococchi • Nocardia asteroides • Shigelle • Escherichia coli • Brucella • Haemophylus influenzae

EFFETTI INDESIDERATI I sulfamidici possono indurre diversi effetti collaterali dovuti in parte a fenomeni allergici ed in parte a tossicità diretta. Tra i più comuni effetti collaterali troviamo: Febbre, eruzioni cutanee, fotosensibilità, orticaria, nausea, vomito, epatiti, disturbi ematici, disturbi delle vie urinarie (cristalluria a causa della precipitazione a livello renale dei cristalli di sulfamidico). Da ricordare la sindrome di Stevens -Johnson che consiste in una grave forma di eritema essudativo .

SINTESI ODIERNA Associazione con altri farmaci Si sono ottenuti derivati della sulfanilamide con aumentato spettro antimicrobico e migliore rapporto terapeutico, e con diminuiti effetti collaterali. Associazione con altri farmaci I sulfamidici vengono associati ad altri chemioterapici al fine di potenziare l’efficacia ed allargare lo spettro d’azione: ha avuto grande successo l’associazione tra sulfamidici e Trimetoprim (Bactrim). I due farmaci agiscono in due punti sequenziali nella sintesi dell’acido folico. Oggi i sulfamidici in molti casi vengono sostituiti dagli antibiotici, anche se per il loro basso costo, alta efficacia intrinseca e bassa tossicità essi sono ancora molto validi. Sebbene l'introduzione degli antibiotici abbia diminuito l’importanza dei sulfamidici, da alcuni anni si è riscontrato un crescente interesse verso la loro utilizzazione a causa dell’insorgenza di fenomeni di resistenza manifestati da numerosi antibiotici

SULFAMIDICI TRIMETOPRIM MECCANISMO D’AZIONE DIIDROPTERINA DIFOSFATO PABA DIIDRO PTEROATO SINTETASI (DHPS) SULFAMIDICI ACIDO DIIDROPTEROICO ACIDO DIIDROFOLICO DIIDROFOLATO REDUTTASI TRIMETOPRIM ACIDO TETRAIDROFOLICO

La scoperta dei sulfamidici Le vite salvate

EVOLUZIONE DELLA RICERCA I chimici del primo novecento, alla ricerca di molecole farmacologicamente attive, erano guidati solo dal proprio intuito e da una ricerca sistematica fatta di preparazione e sperimentazione di migliaia di composti diversi. Oggi la ricerca di molecole che possano interferire con il metabolismo del microrganismo è effettuata in maniera razionale – drug design - sulla base della conoscenza della struttura e della reattività molecolare. DHPS

Conclusioni • La chimica opera sul mondo molecolare • Una visione del mondo molecolare è propria della chimica • La chimica non è 'proprietà' dei chimici • La medicina moderna è stata progressivamente 'molecolarizzata' • Chimici e medici hanno interagito in tutta la storia della scienza contemporanea con grandi risultati

FONTI … La storia continua … • Meyers, Jawetz, Goldfien “Farmacologia Medica” Piccin Editore Padova • Alfredo Chistoni “Farmacologia - Tossicologia - Farmacognosia ” Fratelli Lega Editori Faenza