Misure di associazione (rischio relativo e rischio attribuibile)

Misure di effetto (teoriche) Misure di associazione (stime empiriche delle precedenti) EFFETTO: quantità di cambiamento nella frequenza delle malattie causata da uno specifico fattore A measure of association quantifies the relationship between exposure and disease among the two groups. Esempio: di quanto sarebbe ridotta la mortalità per tumore al polmone in una coorte di fumatori se questi non avessero fumato?

(Rischio attribuibile) EFFETTO ASSOLUTO (Rischio attribuibile) Sia:P1 la frequenza di malattia (I; CI; prevalenza) in presenza dell’esposizione (D1); P0 la frequenza di malattia in assenza dell’esposizione (D0) Contributo dell’esposizione (D1) P1 Contributo delle altre cause che determinano la malattia (D0) Effetto dell’esposizione  P1- P0 = RD  Rischio attribuibile

ESEMPIO: Incidenza di K. Polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (X 100.000 p.y-1) fumo (+) fumo (-) 67.0 5.8 rate difference: 67.0 - 5.8 = 61.2 (x 100.000 p.y-1) l’effetto del fumo è di produrre 61.2 casi di K. polmone ogni 100.000 persone-anno esposte

 Misura l’effetto di un’esposizione sulla popolazione esposta  Permette di valutare il beneficio OTTENIBILE da un intervento di prevenzione  Estremamente utile per stabilire a quale INTErvento sanitario si deve dare la priorità rate difference = I1 - I0 risk difference = CI1 - CI0 talvolta, molto raramente prev difference = P1 - P0 RISCHIO ATTRIBUIBILE

EFFETTO RELATIVO (RISCHIO RELATIVO) Misura la forza dell’associazione causale tra il determinante e la malattia  RR si ottiene rapportando l’effetto assoluto al rischio del gruppo non esposto: Sia: P1 il rischio per D1 P0 il rischio per D0 RR > 1  esposizione è un possibile fattore di rischio RR < 1  esposizione è un possibile fattore protettivo RR = 1  esposizione è non è un determinante della malattia P1- P0 P0 P1 P0 = - 1 RR

ESEMPIO: Incidenza di K. polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (X 100.000 p.y-1) fumo (+) fumo (-) 67.0 5.8 67.0 = 11.6 RR = 5.8 Il fumatore ha una probabilità 12 volte superiore a un non fumatore di sviluppare il tumore al polmone oppure RR - 1 = 11.6 - 1 = 10.6 X 100 = 1.000 I fumatori hanno 1.000% di rischio in più rispetto ai non fumatori di sviluppare il K al polmone meno usato

prevalence ratio = Pr1 / Pr0 RISCHIO RELATIVO E’ la più utilizzata misura della relazione di occorrenza  Misura la forza dell’associazione tra D e P  E’ la più importante misura eziologica rate ratio = I1 / I0 risk ratio = CI1 / CI0 prevalence ratio = Pr1 / Pr0

Modello moltiplicativo Utilizzare misure assolute o relative per caratterizzare una relazione d’occorrenza? Le misure viste sottendono due differenti “modelli biologici” per spiegare il meccanismo d’azione di un determinante. Sia 1 l’incidenza della malattia (es. tumore) nel gruppo esposto a un cancerogeno può essere modellizzata in due modi differenti: Modello additivo Modello moltiplicativo

I1= I0 +  Modello additivo L’effetto del cancerogeno () si addiziona al livello di base: I1= I0 +  L’effetto del cancerogeno sarà dato da:  = I1- I0 e sarà stimato da RD.

Modello moltiplicativo L’effetto del cancerogeno si moltiplica al livello di base: I1=  I0 L’effetto del cancerogeno sarà dato da:  = I1 /I0 e sarà stimato da RR. Quindi: le misure assolute e quelle relative sottendono due differenti modelli dell’effetto di un determinante. A rigore bisognerebbe scegliere sempre il modello più idoneo al problema in questione. N.B. Si noti che la trasformazione logaritmica “linearizza ” un modello moltiplicativo: ln(I1) = ln(I0)+ ln ()

Come scegliere una misura se non si hanno informazioni sul modello biologico sottostante? Berkson (1958) “in termini di salute pubblica, l’unica misura appropriata è la differenza tra tassi”. RR non sarebbe in grado di dare una reale misura dell’impatto di un’esposizione sulla popolazione. Esempio: Tassi di mortalità (*100.000) per Ca polmonare e CHD in fumatori e non. Fumo 48.33 294.67 Non Fumo 4.49 169.54 RR 10.8 1.7 RD 43.84 125.13 K. Polmone CHD

L’utilizzo di una misura piuttosto che l’altra può portare a conclusioni differenti sul ruolo di una covariata (modificatore d’effetto): Esempio: Tassi di mortalità(x100000) per tutte le cause in fumatori e non per età Età 45-59 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 Fumo 580 1050 1600 2500 3700 5300 9200 Non Fumo 270 440 850 1500 2000 3000 4800 RR 2 2.4 1.9 1.7 1.8 RD 310 610 750 1000 1700 2400 4600

Cox (1971) “la ricerca etiologica concerne anche l’individuazione di regolarità in un insieme di dati, con lo sviluppo di modelli sull’etiologia e distribuzione della malattia. Quella misura che permette più facilmente la modellizzazione di un fenomeno, che rimane costante in differenti popolazioni, che è invariante in differenti modi dello studio dell’associazione tra un determinate e una malattia, deve essere scelta”

(Incidenza o Incidenza Cumulativa)? Quali misure di rischio utilizzare per misurare la relazione d’occorrenza (Incidenza o Incidenza Cumulativa)? Le misure della relazione tra D e P dipendono dal tipo di misura di rischio stimata Se il tempo di osservazione è molto breve I e CI danno risultati simili Per malattie acute e di breve durata talvolta può essere usata anche la prevalenza Se il tempo di osservazione di una comunità è relativamente lungo l’incidenza è la migliore stima del rischio da utilizzare

Quali parametri d’outcome utilizzare per misurare la relazione di occorrenza (Incidenze cumulative o tassi)??? I1= 0.02 mese-1 I0= 0.01 mese-1 Si nota che al passare del tempo il rischio relativo tende a 1 mentre il rate ratio rimane invariante. tempo 0-1 anno 0-2 anni 0-10 anni CI1 .21 .38 .91 CI0 .11 .21 .70 CI1/CI0 1.88 1.79 1.30 I1/I0 2

: CI1/CI0  1 Per t  0 : CI  I : CI1/CI0  I1/I0 Per periodi di tempo molto brevi (in cui I possa considerarsi costante) e per CI < 0.01 (quanto più breve è il periodo di tempo tanto più piccolo è CI) CI=It e di conseguenza il rapporto tra rischi tende ad uguagliare il rapporto tra tassi. Per t  : CI = 1- e-It  1 : CI1/CI0  1 Per t  0 : CI  I : CI1/CI0  I1/I0

ODDS RATIO

Numero di cardiopatie ischemiche in funzione del tipo di personalità (Western Collaborative Group Study). CHD NO CHD Tipo A 178 1.411 1589 Tipo B 79 1.486 1565 257 2.897 3154 Coorte di individui tra i 34 e i 59 anni seguiti per un periodo di 8 anni tipo A: competitivo, apprensivo tipo B: rilassato e non competitivo

11.2 RR = = 2.22 5.04 CI(A) = 178/1589 = 11.2% INCIDENZE CUMULATIVE CI(B) = 79/1565 = 5.04% INCIDENZE CUMULATIVE 11.2 RR = = 2.22 5.04

Def: Se E è un evento di interesse, definiamo ODDS: Una misura di associazione spesso utilizzata è l’ODDS ratio (rapporto tra odds) Def: Se E è un evento di interesse, definiamo ODDS: P(E) P (malattia)  = = 1-P(E) P (non malattia) L’ODDS di malattia per il tipo A è: 178/1589 178 = 0.126  1/8 (1 malato ogni 8 sani) = 1411/1589 1411 L’ODDS di malattia per il tipo B è: 79/1565 79 0.053  1/19 (1 malato ogni 9 sani) = = 1486/1565 1486 L’ODDS RATIO (OR) E’ IL RAPPORTO TRA L’ODDS DI MALATTIA NEGLI ESPOSTI E QUELLO DEI NON ESPOSTI 0.126 OR = = 2.37 0.053

In generale, quando i dati di uno studio sull’associazione tra malattia ed esposizione vengono presentati in una tabella 2X2: malattia + - + esposizione - a b c d odds di malattia tra gli esposti: a/b odds di malattia tra i non esposti: c/d Proprietà: - per malattie rare OR - RR - per malattie rare OR = I1 / I0 - il rapporto tra odds di malattia = al rapporto tra odds di esposizione!!! Infatti: odds di esposizione tra malati = a/c odds di esposizione tra i non malati = b/d a/c ad = b/d bc

Disegno dello studio caso-controllo Casi (Con malattia) a c a+c Controlli (senza malattia) b d b+d Esposti Non Esposti Totale odds di esposizione tra i casi = a/c odds di esposizione tra i controlli = b/d odds ratio: a*d c*b

Esercizio: Distribuzione dei fattori di rischio per casi e controlli : Ile-et-Vilaine study of oesophageal cancera a Data taken from Tuyns et al. (1977) Cases 29 75 51 45 78 58 33 31 Controls 386 280 87 22 447 178 99 51 Alcool (g/day) 0-39 40-79 80-119 120+ Tabacco (g/day) 0-9 10-19 20-29 30+

Relazione tra tipo di disegno stimabilità dei parametri e potenza Peso alla nascita <2500 >2500 <20 >20 10 40 50 15 135 150 25 175 200 RR=2 2 = 2.58 The devil Knows Peso alla nascita <2500 >2500 Random sampling Peso alla nascita <2500 >2500 <20 >20 0.05 0.20 0.25 0.075 0.675 0.75 0.125 0.875 1.00 Coorte <20 >20 20 80 100 10 90 100 30 170 200 RR=2 2 = 3.18 RR=2 Caso-controllo Peso alla nascita <2500 >2500 <20 >20 40 23 63 60 77 137 100 100 200 OR=2.25 2 = 5.93

Relazione tra tipo di disegno stimabilità dei parametri e potenza Parametri di occorrenza tutti rischi condizionali all’esposizione odds d’esposizione Parametri di relazione tutti tutti se nota la P di esposizione odds ratio Test sulla associazione 2 = 2.58 2 = 3.18 2 = 5.93 RANDOM SAMPLING COORTE CASO-CONTROLLO

diseased Non diseased Total Risk (Cumulative Incidence) among exposed and unexposed in a cohort study diseased Non diseased Total Exposed a b L1 Non exposed c d L0 Total a+c b+d L1 + L0 risk among exposed : CI1 = a/L1 risk among unexposed: CI0 = c/L0 RR= CI1/ CI0 Rappelez vous de ce tableau à 4 cases 95% Confidence Interval

----- 95% confidence interval ----- Risk of anthrax among persons exposed and unexposed to slaughtering cows, Sarkarpara, Murshidabad, West Bengal Ill Non ill Total Exposed 20 4 24 Non exposed 25 247 272 Total 45 251 296 Risk among exposed : CI1 = a/L1= 83% Risk among unexposed : CI0 = c/L0 = 9% RR=83% / 9% = 9.1 Slaughtering = macellazione ----- 95% confidence interval ----- RR= 9.1 (95%CI: 6.0-14.0)

Incidence Rate among exposed and unexposed in a cohort study diseased Non diseased Rate Exposed a PT1 a/PT1=I1 Non exposed c PT0 c/PT0=I0 Total a+c PT I Rate ratio :RR= I1/ I0 Rappelez vous de ce tableau à 4 cases 95% Confidence Interval

Calculation of a rate ratio in a cohort study Events Person-years Rate Exposed 32 12,000 32/12000 = 2.60 x 1000py Non exposed 20 15,000 20/15.000 =1.33 x 1000py Total a+c 27,000 Rate Ratio = 2.6/ 1.33 = 1.95 Rappelez vous de ce tableau à 4 cases ----- 95% confidence interval ----- RR= 1.95 (95%CI: 1.12-3.41)

Odds ration in a case control study Cases Controls Total Exposed a b N/A Non exposed c d N/A Total a+c b+d N/A OR = ad/bc Etude cas- témoins correspondant à la cohorte Rétrospective dans sa logique Sac de cas contre sac de témoins Sens de la lecture f1 et f2 Adieu risque 95% Confidence Interval

Etude cas- témoins correspondant à la cohorte Consumption of pump A water among cholera cases and controls, Barwai, Bhopal, Madhya Pradesh, India, 2006 Cases Controls Exposed 37 26 Non exposed 3 14 Total 40 40 OR = ad/bc = (37x14)/ (3x26) = 6.6 Etude cas- témoins correspondant à la cohorte Rétrospective dans sa logique Sac de cas contre sac de témoins Sens de la lecture f1 et f2 Adieu risque 0R= 6.6 (95%CI: 1.76-25.0)

Number Needed to Treat (NNT) Misura utilizzata per esprimere i risultati di una sperimentazione clinica ( clinical trial) Esprime il numero di pz che devono essere trattati per prevenire un evento infausto

Tanto più NNT è piccolo qunto piu’ il trattamento Esempio I risultati di un trial sull’effetto della terapia intensiva per diabete sullo sviluppo e progressione di neuropatia ha indicato che la neuropatia è occorsa nel 9.6% nei pz. randomizzati alla terapia usuale e nel 2.8% in quelli randomizzati al trattamento sperimentale RD=2.8%-9.6% = -6.8% NNT=1/0.068 =14.7 Bisogna trattare 15 pazienti per evitare una neuropatia Tanto più NNT è piccolo qunto piu’ il trattamento e’ efficace

INTERVENTION vs. CONTROL CONDITION OR DISORDER INTERVENTION vs. CONTROL OUTCOME FOLLOW-UP DURATION EVENT RATES % NNT (95% CI) CER EER Primary Care Chronic fatigue syndrome1; Patients reporting fatigue (medically unexplained, lasting ³6 months) Cognitive behaviour therapy vs. orthodox medical care Improved function 6-7 months 26.7 73.3 3 (2 to 5) Mental Health Major depression2 Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) vs. sham rTMS ³50% reduction in scores on the Hamilton Depression Rating Scale or Montgomery-Asberg Depression Rating Scale 2 weeks 25 49 5 (3 to 466) Oncology Breast cancer3; Postmenopausal women with breast cancer Radiotherapy plus tamoxifen vs. tamoxifen alone Recurrence (both locoregional recurrence and distant metastasis) 10 years 60 47 8 (6 to 13) Primary Care Head lice4; Patients of any infected with live lice Pediculicides (e.g., permethrin) vs. placebo Freedom from viable lice or eggs 14 days 5.9 97 2 (1 to 2) Cardiology Acute myocardial infarction5 Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors vs. placebo Mortality 30 days 7.6 7.1 210 (125 to 662) Nonfatal heart failure 15.2 14.6 165 (111 to 488) Infectious Diseases AIDS6; Patients with HIV-1 infection and CD4+ lymphocyte count £ 100/mL Ritonavir vs. placebo AIDS-defining illness or death Median 28.9 weeks 37.5 21.9 6 (5 to 10) Infectious Diseases AIDS6; as above Death from any cause Median 51 weeks 23 16 14 (9 to 43) Cardiology CardiologyChronic heart failure (CHF)7 b-blockers vs. placebo Hospitalisation for CHF 7 months 17 13 24 (16 to 51) All-cause mortality 12 9 40 (24 to 149) Geriatric Medicine Nonvertebral fractures in community living elderly persons8 Calcium and Vitamin D Supplementation vs. placebo Nonvertebral fractures 3 years 6 15 (8 to 12)

* Bobbio M. et al. Lancet 1994;343:1209-11 Il seguente esempio è ricavato da un lavoro di Bobbio* che si proponeva di accertare se la presentazione dei risultati di uno studio (Helsinki Heart Study) potesse influire sulla decisione dei medici di cambiare comportamento Gemfibrozil (G: 2051) vs Placebo (P:2030) trattamento Eventi coronarici morti CI Ev.coron. mortalità G=2051 56 45 2.73% 2.19% P=2030 84 42 4.14% 2.07% * Bobbio M. et al. Lancet 1994;343:1209-11

Esercizio su articolo Bobbio Lancet Limitatamente agli eventi coronarici calcolate: Rischio relativo Rischio attribuibile Odds ratio Riduzione relativa del rischio =RRR= 1-RR NNT Relativamente alla mortalità calcolate: L’eccesso di mortalità=RR-1

La misura ora utilizzata è’ NNT che dà un risultato molto simile a RD Gli autori hanno presentato a gruppi di diversi medici queste misure di associazione come se fossero ottenute da differenti studi. RRR è risultata la misura che portava di più i medici a ritenere che il farmaco dovese essere prescritto, RD era quella che li convinceva di meno. RD (card.) = 2.73-4.14 = -1.41% RR =2.73/4.14 = 0.659 OR=0.065 RRR=RR-1=(0.659-1)*100=34% NNT =1/0.0141=71 RRM(mort) =[(2.19/2.07)-1]*100= 6% La misura ora utilizzata è’ NNT che dà un risultato molto simile a RD