Ordinario di Farmacologia Preside della Facoltà di Scienze Motorie Droghe e Cervello Guido Fumagalli Ordinario di Farmacologia Preside della Facoltà di Scienze Motorie Università di Verona Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

La tossicodipendenza Non e’ solo un problema medico ma anche sociale e legale E’ un male che colpisce l’ individuo ma anche la famiglia e la societa’ E’ una malattia cronica, indotta da motivi psicologici di origine sociale ed economica, ma anche dagli effetti biologici della droga Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

OPPIACEI L’oppio è conosciuto dall’epoca faraonica Sostanza medicamentosa occidentale portata in Oriente all’inizio del medioevo L’oppio contiene almeno 20 principi attivi, alcuni privi di attività narcotica (papaverina)

OPPIACEI Gli oppiacei attivano recettori (m, δ, σ, κ) per neuromodulatori endogeni peptidici (dinorfine, endorfine, enchefaline) presenti nel SNC e nel SNP dove controllano diverse funzioni sensoriali, motorie e viscerali. Tossicità acuta: depressione respiratoria Tossicità cronica: endocrina, stipsi

Basi biologiche della tolleranza agli oppiacei Classicamente l’esposizione a farmaci che attivano recettori porta a modulazione negativa della funzione del recettore stesso: base farmacologica della tolleranza (multifattoriale) La tolleranza è alla base della crisi di astinenza alla sospensione ma non della tossicodipendenza

PSICOSTIMOLANTI e PSICOTOMIMETICI PSICOSTIMOLANTI: farmaci che producono stato d’allerta, aumentano il tono dell’umore e migliorano quelle prestazioni che dipendono da attenzione e applicazione Principali composti: cocaina, amfetamina, cannabinoidi PSICOTOMIMETICI: farmaci che producono distorsioni della percezione simili a quelli osservati in pazienti psicotici Nessun uso terapeutico significativo Principali composti: LSD, mescalina, MDMA (ecstasy)

PSICOSTIMOLANTI Cocaina Da foglie di coca masticate dai sacerdoti e dai nobili; dopo l’invasione spagnola grosso uso nelle classi inferiori per lenire fatica e fame

Cocaina Riconosciute proprietà farmacologiche nella seconda metà del XIX secolo (P Mantegazza) Diffusione commerciale: Vin Mariani e Coca Cola (60 mg/200ml!!!; dal 1903 non contiene cocaina) Preparazione a partire da pasta di coca; formulazioni idrosolubili per ev o inalazione nasale; la base libera è assorbibile per via inalatoria (crack)

Cocaina Meccanismo d’azione Sintomatologia Potenzia gli effetti di neurotrasmettitori generalmente coinvolti nelle reazioni di allerta, lotta e fuga (vasocostrizione: ulcerazione del setto nasale) Sintomatologia Euforia (dipende da dose, via di somministrazione, fattori individuali; robusta alla prima dose poi “irripetibile”) Senso di sicurezza seguito da stato “ansioso” (binge ottenibile con somministrazioni piccole intervallate), perdita appetito, riduzione percezione fatica A bassi dosaggi aumento libido e performance Tachicardia, ipertensione; midriasi, vasocostrizione (ulcera setto nasale)

Cocaina All’aumentare della dose: deliri, paura, depressione, perdita controllo intellettuale, panico, allucinazioni visive e uditive, aritmie, cardiopatie, riduzione libido Tossicità cronica Disturbi affettivi, della personalità e sintomatologia schizofrenica

AMFETAMINA Storia Ma huang corrispondente a Ephedra Vulgaris estratta per broncodilatazione Inizialmente sviluppata come medicina; ora utilizzato solo per bambini ipercinetici; alcuni analoghi privi (?) di attività centrale sono usati come decongestionanti nasali

AMFETAMINA Sintomatologia Abuso Azione pronunciata contro sonnolenza, fatica fisica e intellettuale Comportamento stereotipato, aggressivo, anoressia Abuso Compare nei piloti della RAF durante la II WW Situazione drammatica nella comunità hippy di S Francisco negli anni ’60: assunta ogni 2 ore per 6 giorni (rush) seguita da 4 giorni di depressione/sonno Recente nuovo abuso di metamfetamina (ice, cristalli fumabili)

CANNABINOIDI Composti estratti da Cannabis sativa (canapa indiana) Composto purificato: tetaridrocannabinolo (THC) analogo di composto naturale (amantadina, attivo su specifici recettori nei SNC e SNP

CANNABINOIDI Descritti in libro medico cinese del 2000 AC Conosciute le proprietà euforizzanti (demoniache) da greci e arabi Principi attivi (circa 400) contenuti in tutte le parti della pianta, ma soprattutto in resina che ricopre inflorescenza matura Bhang (resina da piante selvatiche) Ganja (da foglie/inflorescenze Charas o hasish: estratto di alta purezza Nuove canape di tailandia, Hawai e California hanno contenuto elevatissimo di THC

CANNABINOIDI Sintomatologia Variabile da dose, via di somministrazione, soggetto, occasione, aspettativa Euforia con benessere e felicità (30 min); modificazione percezione tempo, vista e udito (rare allucinazioni) seguita da sonnolenza (o ilarità se in compagnia): divieto di guida Alterazione memoria a breve termine con perdita senso del tempo (disintegrazione, per 6-8 ore) Iperemia congiuntivale, tachicardia Alti dosaggi: delirio, panico, ipotensione ortostatica

PSICOTOMIMETICI Tossicità cronica comune Psicosi, reazioni depressive, stati paranoici Flash backs : effetti comportamentali che compaiono anche senza assumere la sostanza; provocano stato ansioso per incapacità di controllo (hallucinogen persisting perception disorder)

LSD Sintomatologia acuta Derivato dell’acido lisergico, componente strutturale dell’ergot estratta da Claviceps purpurea, parassita del grano Sintomatologia acuta Compare in 1 ora e dura 6-8 ore Effetti somatici (debolezza, tremore, vertigini, incoordinazione motoria)

LSD Effetti sinestetici (dopo 1h): alterazioni vista, udito, percezione delle dimensioni del proprio corpo e degli oggetti circostanti Effetti psichici (cambiamento umore, sensazioni smorzate e incontrollabili, di disintegrazione corpo-mente): trip (possono essere anche bad trips) Alterazioni attenzione, concentrazione e motivazioni Stati psicotici

MDMA: Ecstasy Popolare perchè a basse dosi induce euforia, aumento del senso di autoconsapevolezza senza indurre effetti psicotici o distorsioni visive Effetti simili ad amfetamine (psicostimolanti) Frequente comparsa di autosomministrazione-dipendenza fisica Ha effetti periferici marcati Frequenti: nausea, appannamento visivo, panico Sintomatologia da astinenza: insonnia, dolore muscolare, affaticamento, sonnolenza

INDIVIDUO AMBIENTE DROGA fattori genetici personalita’ societa’ famiglia effetti acuti effetti cronici Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

tossicodipendenza: ieri Anni ‘60 - 70: la droga induce dipendenza fisica, per es. eroina “quando si smette il ‘corpo’ sta male, la droga fa stare meglio” Anni ‘80: la droga induce dipendenza psicologica, per es. cocaina “forte desiderio ‘mentale’ degli effetti della droga” Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

tossicodipendenza: oggi dipendenza fisica dipendenza psicologica modifica persistente delle funzioni cerebrali Pensieri e comportamenti incontrollabili Ricaduta Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

“CICLO” DELLA DIPENDENZA II III I USO ABUSO ASTINENZA RIASSUNZIONE “CICLO” DELLA DROGA ACQUISIZIONE MANTENIMENTO DISASSUEFAZIONE RICADUTA “CICLO” DELLA DIPENDENZA Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

L’uso moderato e controllabile… è un rischio!

La ricerca biologica Perche’ le droghe inducono dipendenza Come agiscono sul cervello Gli effetti tossici permanenti I possibili trattamenti Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Slide 2: Brain regions and neuronal pathways Certain parts of the brain govern specific functions. Point to sensory, motor, association and visual cortex to highlight specific functions. Point to the cerebellum for coordination and to the hippocampus for memory. Indicate that nerve cells or neurons travel from one area to another via pathways to send and integrate information. Show, for example, the reward pathway. Start at the ventral tegmental area (VTA) (in magenta), follow the neuron to the nucleus accumbens, and then on to prefrontal cortex. Explain that this pathway gets activated when a person receives positive reinforcement for certain behaviors ("reward"). Indicate that you will explain how this happens when a person takes an addictive drug. Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

La via del “piacere” Le droghe sono diverse dagli altri psicofarmaci perche’ alterano le aree cerebrali che mediano le sensazioni di piacere e di ricompensa Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Eroina Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Marijuana Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

La ricerca biologica Perche’ le droghe inducono dipendenza Come agiscono sul cervello Gli effetti tossici permanenti I possibili trattamenti Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

I neurotrasmettitori I neurotrasmettitori sono sostanze chimiche rilasciate dalle cellule nervose per “comunicare” tra loro Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

La dopamina Cocaina, eroina,marijuana e nicotina aumentano in modo anormale i livelli di dopamina Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

La ricerca biologica Perche’ le droghe inducono dipendenza Come agiscono sul cervello Gli effetti tossici permanenti I possibili trattamenti Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Slide 9: The Serotonin Neuron; The Major Target of Ecstasy In order to help students understand how Ecstasy affects the function of serotonin neurons, it will be useful to review how neurotransmission takes place in a little more detail. You can explain serotonin neurotransmission as an example (serotonin is one of many neurotransmitters). This slide shows the connection between two neurons (the “synapse”). Serotonin is stored in small vesicles within the nerve terminal of a neuron. Electrical impulses (arising in the Raphe nucleus, for example) traveling down the axon toward the terminal cause the release of serotonin from small vesicles into the synaptic space. Point to the space between the terminal and the neighboring neuron. Once in the synaptic space, the serotonin binds to special proteins, called receptors, on the membrane of a neighboring neuron (this is usually at a dendrite or cell body). When serotonin binds to serotonin receptors (there are actually at least 14 types of serotonin receptors), it causes a change in the electrical properties of the receiving neuron that generally results in a decrease in its firing rate. Go to the next slide to explain how the action of serotonin is terminated. Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Slide 11: Ecstasy and Serotonin Transporters When Ecstasy binds to the serotonin transporters, more serotonin ends up in the synaptic space. This occurs for two reasons. First, Ecstasy can prevent the transporters from carrying serotonin back into the terminal. Second, Ecstasy can cause the transporters to work in reverse mode-- they actually bring serotonin from the terminal into the synaptic space. So, more serotonin is present in the synaptic space and more serotonin receptors become activated. This is the major short-term effect of Ecstasy that alters brain chemistry. While the serotonin system is the primary target for Ecstasy, Ecstasy has similar effects on the dopamine (another neurotranmsitter) system as well. Ecstasy can inhibit dopamine transporters and cause an increase in dopamine levels in the synaptic space (not shown here). To help students understand how the alteration in brain chemistry results in psychological changes, go to the next slide. Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Slide 18: Ecstasy Causes Destruction of Serotonin Nerve Terminals This slide illustrates the degeneration of serotonin nerve terminals after long-term or repeated use of Ecstasy (you can refer back to slide 9 to compare this degenerating terminal to a healthy terminal). Remind students that we have several pieces of evidence that support this effect of Ecstasy. Ecstasy users have lost serotonin and serotonin metabolites. In contrast, the serotonin cell bodies are still intact but the genetic instructions from the nucleus for any regrowth of terminals may be abnormal. Scientists have made a great deal of progress in understanding how Ecstasy might actually damage the serotonin terminals. The damage involves the production of oxygen radicals (unstable forms of oxygen), which are very destructive to proteins, lipids, and DNA. The rich supply of mitochondria (which are a major source of oxygen radical formation) found in the terminals may cause the terminals to be especially sensitive to drugs like Ecstasy. Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Alterazione dei neuroni dopo ecstasy Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Tecniche d’immagine

ecstasy Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Cervello normale Cervello alcolista

La ricerca biologica Perche’ le droghe inducono dipendenza Come agiscono sul cervello Gli effetti tossici permanenti I possibili trattamenti Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Le terapie attuali eroina & oppiacei: alcolismo: comunita’, metadone, buprenorfina alcolismo: terapia di gruppo, antabuse, naltrexone cocaina, stimolanti, ecstasy: psicoterapia nicotina/fumo: gomme e cerotti di nicotina, bupropione Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002

Sviluppi futuri nella ricerca Studio della genetica (diagnosi e prevenzione) Identificazione delle aree del cervello che subiscono gli effetti permanenti della droga (cura) Scoprire nuovi farmaci specifici e sicuri come coadiuvanti delle terapie psicosociali (cura) Integrazione di prevenzione, diagnosi e cura - Informazione e Conoscenza - Dr. C. Chiamulera, Presentazione Istituto "Marco Polo", 18 Gennaio 2002