CCK (Colecistochinina) SEGNALI ANORESSIGENI Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

CCK (Colecistochinina) SEGNALI ANORESSIGENI Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

Leptina Citochina mRNA espresso a livello del tessuto adiposo e di altri tessuti Livelli circolanti associati all’entità della massa adiposa Livelli circolanti aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato

Fattori che regolano la secrezione di leptina Stimolanti Massa adiposa Dimensione adipociti Iperalimentazione Insulina Acidi grassi Glucocorticoidi TNFa-IL1 Inibenti Digiuno Freddo Esercizio fisico intenso Androgeni Ipertono simpatico Catecolamine Ormone della crescita

Azioni della leptina Riduce l’introito di cibo Aumenta il dispendio energetico Regola l’attività tiroidea Facilita l’ematopoiesi Regola il sistema riproduttivo e immunologico Regola la formazione dell’osso

LH - Ipotalamo laterale PVN (Nucleo Paraventricolare ) ARC (Nucleo Arcuato ) MCH CB-1 POMC cells Digiuno EC NPY a-MSH MC3 MC4 Leptina AgRP NPY CART GLP1 ß-endorfine Digiuno Grelina Steroidi (Test, Estr, Cort) Ritmo circadiano CB-1

LEPTINA ARC VMH ?? SNS ? Formazione osso Dispendio energetico Introito NPY AgRT CART POMC ?? IPOTALAMO SNS ? Formazione osso Dispendio energetico Introito calorico

Modificazioni del peso corporeo nelle 24 ore a seguito di i.c.v. Air et al, 2002 -5 * -10 Peso corporeo (g) * -15 -20 ** -25 fisiologica leptina insulina leptina + insulina

Night Eating Syndrome Alterazione del ritmo circadiano della leptina Alterazione del ritmo circadiano della melatonina Aumento della produzione del cortisolo Bassi livelli di serotonina

CCK (Colecistochinina) SEGNALI ANORESSIGENI Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

LH - Ipotalamo laterale PVN (Nucleo Paraventricolare ) ARC (Nucleo Arcuato ) MCH CB-1 POMC cells Digiuno EC NPY a-MSH MC3 MC4 Leptina AgRP NPY CART GLP1 ß-endorfine Digiuno Grelina Steroidi (Test, Estr, Cort) Ritmo circadiano CB-1

Livelli di GLP-1 nell’obesità e nell’anoressia GPL-1 pmol/l Tomazik et al, 2002

CCK (Colecistochinina) SEGNALI ANORESSIGENI Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

Segnali periferici afferenti al SNC al fine di regolare il consumo di cibo

Correlazione tra livelli plasmatici di Peptide YY (PYY) e Body-Mass Index. Batterham et al, 2003

Caloric Intake by Obese and Lean Subjects after Infusion of Peptide YY3–36 (PYY) or Saline. 4000 Obese Lean 3500 * ** 3000 24-Hr Caloric Intake (Kcal) 2500 2000 1500 1000 500 Batterham et al, 2003

Livelli plasmatici di grelina durante e dopo infusione di Peptide YY3–36 (PYY). Batterham et al, 2003

LH - Ipotalamo laterale PVN (Nucleo Paraventricolare ) ARC (Nucleo Arcuato ) MCH CB-1 POMC cells Digiuno EC NPY a-MSH MC3 MC4 Leptina AgRP NPY CART GLP1 ß-endorfine Digiuno Ritmo circadiano Steroidi (Test, Estr, Cort) Grelina CB-1 PYY

CCK (Colecistochinina) SEGNALI ANORESSIGENI Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

Colecistochinina (CCK) Prodotta dall’intestino tenue, su stimolo AA e lipidico Attiva i segnali di sazietà (inibisce la produzione di b-endorfine?) Riduce la motilità gastrica Attiva la contrazione della colecisti Attiva la secrezione pancreatica Aumenta la motilità del colon Favorisce la memoria (del cibo?)

CCK + + + + - HCl - + + + BULIMIA AA+lipidi MEMORIA SAZIETA’ Contrazione colecisti - HCl BULIMIA motilità gastrica Secrezione pancreas - + + AA+lipidi + Motilità colon

CCK (Colecistochinina) SEGNALI ANORESSIGENI Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

EFFETTO DI i.c.v. DI CART IN RATTI NON-DIGIUNI, DURANTE LA PRIMA ORA DOPO L’INIEZIONE 4,5 4 3,5 3 2,5 * p < 0.05 * Consumo di cibo (grams) 2 1,5 1 * 0,5 CART (g) 1 2 Nature, 393, 7 May 1998

Densità (%) confrontata ai controlli LA LEPTINA INDUCE L’EXPRESSIONE DEL GENE DEL CART SIA NELL’ARC CHE NEL DMH 100 200 300 400 500 ARC (fisiol) (leptina) DMH (pair-fed) * * p < 0.05 Densità (%) confrontata ai controlli * Nature, 393, 7 May 1998

LH - Ipotalamo laterale PVN (Nucleo Paraventricolare ) ARC (Nucleo Arcuato ) MCH CB-1 POMC cells Digiuno EC NPY a-MSH MC3 MC4 Leptina AgRP NPY CART GLP1 ß-endorfine Digiuno Ritmo circadiano Steroidi (Test, Estr, Cort) Grelina CB-1 CCK PYY

CCK (Colecistochinina) SEGNALI ANORESSIGENI Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

LH - Ipotalamo laterale PVN (Nucleo Paraventricolare ) ARC (Nucleo Arcuato ) MCH CB-1 POMC cells Digiuno EC NPY a-MSH MC3 MC4 Leptina AgRP NPY CART GLP1 ß-endorfine Digiuno Ritmo circadiano Steroidi (Test, Estr, Cort) Grelina CB-1 CCK PYY

LIVELLI DI POMC-mRNA NEL MBH DI RATTI ZUCKER 0,8 0,7 * p < 0.05 0,6 0,5 * 0,4 POMC mRNA (pg/mg RNA) 0,3 0,2 0,1 Magri Obesi Korner et al,1999

POMC-DERIVED PEPTIDE LEVELS FROM HYPOPTHALAMUS OF LEAN AND OBESE ZUCKER RATS 8 7 * 6 5 Lean ng/mg protein Obese 4 * p < 0.05 * 3 2 1 a-MSH g3-MSH Korner et al,1999

EFFECT OF i.c.v. LEPTIN INJECTION ON POMC GENE EXPRESSION IN HYPOPTHALAMUS OF LEAN ZUCKER RATS * 1,4 1,2 1 0,8 POMC mRNA * p < 0.05 0,6 0,4 0,2 Control 1 hr 3 hrs Korner et al,1999

CENTRAL ADMINISTRATION OF INSULIN INCREASES EXPRESSION OF POMC RELATIVE TO FASTING 20 40 60 80 100 120 140 FED SALINE FASTED SALINE INSULIN * Expression (% of fed) Benoit et al, 2002

Daily Food consumption MICE LACKING THE MC4-R ARE HYPERPHAGIC 6 * * 5 Daily Food consumption (gr./day) 4 3 2 1 C57BL/6 Ay MC4-R+/+ MC4-R-/- Cell, VOL 88, 131-141, 1997

DOMINANT AND RECESSIVE INHERITANCE OF MORBID OBESITY ASSOCIATED WITH MELANOCORTIN 4 RECEPTOR DEFICIENCY I. Sadaf Farooqi, Giles S.H. Yeo, Julia M. Keogh, Shiva Aminian, Susan A. Jebb, Gary Butler, Tim Cheetham, and Stephen O’Rahilly J. Clin. Invest. 2000 106: 271-279.

VMH - Ipotalamo Ventromediale LH - Ipotalamo laterale Leptina CCK-A PVN (Nucleo Paraventricolare ) ARC (Nucleo Arcuato ) MCH CB-1 MC4 CRH POMC cells EC NPY a-MSH MC3 MC4 Leptina AgRP NPY CART GLP1 ß-endorfine Digiuno Ritmo circadiano Steroidi (Test, Estr, Cort) Grelina CB-1 CCK PYY