EFFETTI SISTEMICI DEL DANNO LOCALE E DELL’INFIAMMAZIONE Febbre: la temperatura corporea aumenta Leucocitosi: il numero dei leucociti circolanti aumenta Aumento della VES: i globuli rossi si depositano più rapidamente Risposta di fase acuta: modificazione delle proteine plasmatiche (il fegato modifica la propria sintesi proteica)

PRINCIPALI CARATTERISTICHE DELLA FASE ACUTA RISPOSTA DI FASE ACUTA insieme di modificazioni a livello sistemico associate a stati infiammatori. La risposta di fase acuta è in larga misura incentrata sul fegato. PRINCIPALI CARATTERISTICHE DELLA FASE ACUTA Febbre •Sonnolenza Anoressia •Leucocitosi Aumento dei livelli circolanti di vari ormoni (glucagone, insulina, ACTH, cortisolo, catecolamine, ormone della crescita, TSH, tiroxina, aldosterone, vasopressina) Aumento del catabolismo (soprattutto delle proteine muscolari) Aumento della gluconeogenesi Alterazioni del metabolismo lipidico (VLDL e trigliceridi aumentano, HDL calano) Alterazioni del metabolismo osseo Alterazioni nelle concentrazioni circolanti di alcuni cationi (aumenta il rame, diminuiscono zinco e ferro) Varie alterazioni immunologiche Alterazioni del metabolismo epatico Variazioni nei livelli di alcune proteine circolanti: le proteine di fase acuta

RISPOSTE SISTEMICHE ALL’INFIAMMAZIONE E INFIAMMAZIONE SISTEMICA LEUCOCITOSI L’infiammazione locale è spesso associata ad un aumento di globuli bianche circolanti I mediatori prodotti a livello locale , quando passano nel circolo sistemico causano reclutamento reclutamento del pool di leucociti marginato o del pool di leucociti pronti all’esportazione presenti a livello midollare. Produzione di fattori di crescita. Malattie infettive batteriche acute: aumento del numero di neutrofili Malattie infettive di origine virale: aumento del numero di linfociti Patologie sostenute da elminti e infiammazioni di origine allergica: aumento del numero degli eosinofili AUMENTO DELLA VES velocità di eritrosedimentazione

PRINCIPALI PROTEINE DI FASE ACUTA PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DEL 50% Ceruloplasmina Proteine del complementoC1q, C3 e C4 Fibrnecina Componente P sierica dell’amiloide (SAP) PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DA DUE A QUATTRO VOLTE Glicoproteina a1 acida a1 antitripsina Fibrinogeno Aptoglobina Proteina legante il mannosio Proteina legante il C4 PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DA CENTINAIA A MIGLIAIA DI VOLTE Proteina C reattiva Siero amiloide A (SAA) PROTEINA LE CUI CONCENTRAZIONE SI RIDUCE Albumina Transferrina Apo AI Apo AII Alfafetoproteina

Figure 2-47

2) MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE Preformati nelle cellule, sequestrati all’interno di granuli e prontamente secreti: amine vasoattive, enzimi lisosomiali b) Neoformati: - rapida neoformazione (minuti): mediatori di origine lipidica (metaboliti dell’acido arachidonico), radicali liberi dell’ O2, ossido nitrico (NO) - formazione in tempi più lunghi (ore): chemochine e citochine

CITOCHINE Sono proteine o glicoproteine con funzione prevalentemente di immunormoni, ma coinvolte anche nella regolazione delle funzioni di cellule non immunitarie

RUOLO FISIOLOGICO Sono prodotte da diversi tipi cellulari ed hanno la funzione di mediatori di diversi processi fisiologici: ematopoiesi risposte immuni difese dell’ospite contro infezioni da virus e da parassiti risposte infiammatorie e della febbre funzioni delle cellule citotossiche e dei fagociti riparazione delle ferite rimodellamento dei tessuti metabolismo cellulare proliferazione cellulare differenziazione cellulare

CITOCHINE PROINFIAMMATORIE Criteri di identificazione REQUISITI DEI MEDIATORI PROINFIAMMATORI Assenti nello stato stazionario Presenti durante il processo infiammatorio In grado di mimare fenomeni infiammatori se iniettati La loro inibizione determina la scomparsa dei fenomeni infiammatori osservati CRITERI DI IDENTIFICAZIONE DI UNA CITOCHINA PROINFIAMMATORIA Elevati livelli sierici di una determinata citochina associati a patologie infiammatorie croniche o alle manifestazioni sistemiche dell’infiammazione Inibizione farmacologica di certe citochine determina la scomparsa di alcuni sintomi Analisi in vivo della risposta infiammatoria in assenza di una determinata citochine (patologie genetiche nell’uomo o modelli animali KO) Strategie di evasione dalla risposta infiammatoria evolute da microrganismi mirano a bloccare l’azione di alcune citochine specifiche

Sono i più potenti attivatori integrinici CITOCHINE PROINFIAMMATORIE: LE CHEMOCHINE Sono i più potenti attivatori integrinici Sono attivatori di motilità cellulare direzionale (chemiotassi) Sono, assieme alle integrine, i determinanti del tipo cellulare da reclutare nel sito infiammatorio

CITOCHINE PROINFIAMMATORIE TNF-a, IL-1, IL-6

TNFa IL-1 + - IL-6 + - Aumento permeabilità vascolare EFFETTI DI TNFa, IL-1 E IL-6 TNFa IL-1 Aumento permeabilità vascolare + Aumento espressione molecole di adesione endoteliali Induzione chemochine (CXCL-8) Induzione IL-6 Pirogeni endogeni Sintesi proteine di fase acuta dal fegato Proliferazione fibroblasti Produzione piastrine - Attivazione linfociti T Attivazione linfociti B Aumento sintesi immunoglobuline IL-6 + -

Figure 2-46 Proteine di fase acuta (PCR, lectine leganti il mannosio) FEGATO Opsonizzazione Attivazione del complemento MIDOLLO OSSEO Mobilizzazione dei neutrofili Fagocitosi IPOTALAMO Aumento temperatura corporea T. ADIPOSO MUSCOLO Mobilizza proteine ed energia per aumentare la temperatura corporea CELL DENDRITICHE TNF-a stimola la migrazione ai linfonodi e la maturazione Diminuita replicazione virale e batterica Aumento risposta immune specifica Inizio risposta immune acquisita

CITOCHINE PROINFIAMMATORIE TNF-a, IL-1, IL-6

Rilascio del recettore (sR)

TNF-a sTNFR p55TNFR D p75TNFR RISPOSTE CELLLULARI

Rilascio del recettore Antagonista recettoriale Recettori DECOY Rilascio del recettore (sR)

NESSUNA RISPOSTA NESSUNA RISPOSTA RISPOSTE CELLLULARI IL-1 IL-1ra sIL-1R IL-1RII (Decoy Receptor) NESSUNA RISPOSTA NESSUNA RISPOSTA IL-1RI IL-1RAcP RISPOSTE CELLLULARI

Rilascio del recettore Diminuita sintesi ligando Anticorpi Antagonista recettoriale Recettori DECOY Rilascio del recettore (sR)

CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE TNFa IL-1 “IL-6” CITOCHINE/PROTEINE ANTI-INFIAMMATORIE sTNFR IL-1ra IL-10

EFFETTI BIOLOGICI DELL’IL-10 Linfociti T - inibizione proliferazione Th1 - Inibizione produzione citochine Th1 (IL-2, IFN) Linfociti B - induzione proliferazione B attivati - differenziazione plasmacellule - induzione produzione di IgA, IgM, e IgG Monociti/macrofagi - soppressione dell’espressione di MHC claase II e molecole costimolatorie - induzione expressione di CD64/FcR-I e CD167 di membrana - soppressione della produzione di citochine proinfiammatorie e chemochine - induzione rilascio di IL-1ra Cellule dendritiche -  inibizione della generazione di mono-DC -  inibizione espressione molecole costimolatorie -  inibizione dell’induzione risposte Th1 Neutrofili - inibizione produzione citochine (TNFa, IL-1a/b, IL-12, IL-8, GROa, MIP-1a/b, MIP-3a/b, IP-10). - potenzia il rilascio di IL-1ra