IMT carotideo come marker di aterotrombosi ARTERIOPATIE PERIFERICHE PERCHE’ IL CARDIOLOGO DEVE OCCUPARSENE MILANO- HOTEL MICHELANGELO 18 NOVEMBRE 2006 IMT carotideo come marker di aterotrombosi Damiano Baldassarre Enrica Grossi Paoletti Centre Department of Pharmacological Sciences, University of Milan and Cardiologico Monzino Centre IRCCS

PERCHÉ IL CARDIOLOGO DEVE OCCUPARSI DI IMT La patologia coronarica asintomatica è prevalente nella popolazione generale   Individui con patologia coronarica asintomatica hanno un rischio più elevato dei soggetti liberi dalla malattia di progredire alla coronaropatia conclamata e alla morte cardiaca L'identificazione precoce ed il trattamento preventivo di questo tipo di pazienti potrebbe potenzialmente abbassarne il rischio di conseguente sviluppo alla patologia coronarica conclamata Diversi studi clinici ed epidemiologici hanno dimostrato che la patologia coronarica asintomatica (CAD) è prevalente nella popolazione generale.   Inoltre è noto che gli individui con CAD sono a più alto rischio dei soggetti liberi dalla malattia di progredire alla patologia coronarica conclamata e alla morte cardiaca L'identificazione precoce ed il trattamento preventivo di questo tipo di pazienti potrebbe potenzialmente abbassarne il rischio di conseguente sviluppo alla patologia coronarica conclamata

Soltanto circa il 50% delle malattie cardiovascolari possono essere attribuite ai fattori di rischio convenzionali. Necessità di identificare nuove procedure diagnostiche, possibilmente non invasive, che permettano di identificare con maggior precisione quei soggetti che meglio di altri potrebbero beneficiare di trattamenti preventivi dietetici e/o farmacologici.

INTIMA MEDIA THICKNESS (IMT) Near wall ICA IMT BULB COMMON CAROTID ECA Far wall Lo spessore del complesso medio intimale carotideo, anche detto Carotid artery intima-media thickness (IMT) è un marker non invasivo di alterazione precoce della parete arteriosa, che può essere facilmente misurato mediante ultrasonografia B-mode ultrasound.

Intima Media thickness (IMT) Intimal plus media thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. Circulation 1986;74:1399-1406 Lume { Linee ecogeniche Ultrasonografia Avventizia Il razionale per studiare questa variabile ultrasonografica è emersa da uno studio effettuato nel nostro laboratorio nel 1986 da Pignoli. In questo studio le caratteristiche ultrasonografiche della parete arteriosa sono state confrontate con quelle ottendute mediante istologia I risultati di questo studio dimostrarono che le due linee ecogeniche, normalmente osservate sulla parete di una arteria visualizzata ecograficamente sono generate dalle interfacce sangue-intima e media-avventizia. E la distanza tra queste due linee è stata definita appunto: “Intima-Media Thickness” (IMT). { Interfaccia sangue intima Istologia Interfaccia media avventizia Intima Media thickness (IMT)

N° di studi pubblicati per anno 400 PUBMED KEYWORDS: “Carotid IMT” OR "intima media thickness" OR "intimal medial thickness" OR "intima-media thickness" OR "intimal plus medial complex“. Pubmed limits: Humans and English 300 200 100 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 1986-1990 Year of publication Dopo la pubblicazione di questo articolo la metodologia per la misura dell’IMT carotideo, è stata utilizzata sempre più ampiamente nella ricerca clinica. Se consideriamo ad es, il numero di pubblicazioni per anno come indice dell’interesse della comunità scientifica per questa metodologia possiamo vedere che iniziando dal 1986 quando lo studio di pignoli fu pubblicato, l’interesse è aumentato quasi esponenzialmente nel tempo con circa 1000 articoli pubblicati nei soli ultimi tre anni

L’IMT CAROTIDEO È associato ai fattori di rischio cardiovascolari precedente seminario L’IMT CAROTIDEO È associato ai fattori di rischio cardiovascolari È associato alla patologia coronarica clinicamente evidente (es IMA, Angina, ecc) È associato alla gravità della patologia coronarica rilevata angiograficamente È associato ad un’aumentata incidenza di eventi vascolari È predittivo di nuovi eventi vascolari

Sulla base di queste evidenze sperimentali indirette diversi autori hanno suggerito che l’IMT carotideo possa essere utilizzato, in studi clinici ed epidemiologici, come “marker surrogato” di aterosclerosi di altri distretti vascolari, ed in particolare di quello coronarico Poiché…

Nonostante l’enorme quantità di informazione attualmente disponibile su questo argomento, poco si sa circa la possibilità di utilizzare l’IMT carotideo nella normale pratica clinica come marker di rischio cardiovascolare su base individuale. Nel tentativo di dare una risposta a questo argomento negli ultimi anni abbiamo effettuato tutta una serie di studi volti a valutare se l’IMT carotideo, misurato nella normale pratica clinica, sia in grado di fornire utili informazioni a migliorare la stima del profilo di rischio del paziente

In una serie di studi trasversali, effettuati principalmente in pazienti afferenti alla nostra clinica lipidica, abbiamo dimostrato come anche quando misurato nella normale pratica clinica l’IMT carotideo correli molto bene con i fattori di rischio coronarici CAROTID ARTERY INTIMA-MEDIA THICKNESS MEASURED BY ULTRASONOGRAPHY IN NORMAL CLINICAL PRACTICE CORRELATES WELL WITH ATHEROSCLEROSIS RISK FACTORS. Baldassarre D., Amato M, Bondioli A, Sirtori Cr, Tremoli E. Stroke 2000;31: 2426-2430. INCREASED CAROTID ARTERY INTIMA-MEDIA THICKNESS IN SUBJECTS WITH PRIMARY HYPOALPHALIPOPROTEINEMIA. Baldassarre D., Amato M, Pustina L, Tremoli E, Sirtori Cr, Calabresi L, Franceschini G. Arterioscler, Thromb Vasc Biol 2002;22:317-322. CORRELATION OF PARENTS’ LONGEVITY WITH CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS IN PATIENTS ATTENDING A LIPID CLINIC. Baldassarre D., Amato M, Veglia F, Pustina L, Castelnuovo S, Sirtori Cr, and Tremoli E. Atherosclerosis 2005;179:111-117.

Caratteristiche dei soggetti con e senza coronaropatia (CHD) Con CHD (n=133) Senza CHD (n=266) p Uomini (%) 76 match Età (anni) 57.5 Fumatori (%) 22.6 29.7 ns BMI (Kg/m2 ) 24.6 24.4 SBP (mmHg) 138.9 138.8 DBP (mmHg) 82.8 84.1 TC (mg/dl) 258.8 258.9 LDL-C (mg/dl) 176.5 179.6 HDL-C (mg/dl) 47.4 49.4 TG (mg/dl) 2.16 2.17 Lp(a) (mg/dl) 1.25 1.1 Glicemia (mg/dl) 97.1 95.2 Uricemia (mg/dl) 5.11 5.09 Max-IMT (mm) 2.36 1.94 0.0001 MM-IMT (mm) 1.08 0.94 0.005 In one of these studies we have also shown that both SM-IMT and MM-IMT were the best discriminants between patients with and without coronary artery disease with a discriminant capacity much higher than that of all the other variables considered. Baldassarre et al., Stroke 2000;31: 2426-2430.

Sebbene questi studi supportino molto bene il concetto che, anche quando misurato nella normale pratica clinica, l’IMT carotideo sia un ottimo marker: per studiare l’effetto di fattori di rischio cardiovascolare per identificare gruppi di pazienti con e senza storia di eventi. essi non forniscono alcuna informazione riguardante il potenziale ruolo dell’IMT quale test da utilizzarsi con propositi predittivi su base individuale

SCOPO DELLO STUDIO Valutare se l’ispessimento medio intimale carotideo, misurato nella pratica clinica, potesse essere combinato con il Framingham Risk Score (FRS) per migliorarne la capacità predittiva di nuovi eventi cardiovascolari. Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print]

Concentrando l’attenzione sui pazienti a rischio intermedio (rischio di Framingham: 10-20%) che rappresentano la vera area di incertezza in cui il medico spesso non sa decidere se trattare o meno il paziente. Adottando tutta una serie di procedure che hanno permesso di identificare in ogni classe di sesso e di età i valori di IMT che potevano essere considerati come abnormemente elevati UOMINI 0.8 0.9 1.4 2.0 2.5 3.0 0.0 1.0 4.0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 DECADI DI ETà (anni) Max-IMT (mm) 90th 80th 70th 60th 50th 40th 30th 20th 10th Decili di Max-IMT DONNE 4.0 90th 3.0 3.0 80th 2.5 70th 2.1 60th Max-IMT (mm) Decili di Max-IMT 50th 2.0 1.7 40th 30th 1.3 20th 10th 1.0 0.7 0.0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 DECADI DI ETà (anni) Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print]

Abbiamo potuto dimostrare che sia il rischio di Framingham che l’IMT carotideo erano entrambi variabili capaci di predire in modo indipendente i nuovi eventi vascolari. FRS >10%: HR of 2.60 (95% CI 1.07 - 6.3; p = 0.03) Max-IMT > BTV: HR of 2.42 (95% CI 1.04 - 5.66, p = 0.04)

6.7 (p=0.01) 7 6 4.2 P<0.05 4.1 P<0.05 5 4 3 2 1 Hazard ratio Stratificando la popolazione studiata in base alla presenza di un rischio di Framingham al di sotto o al di sopra del 10% e un valore di IMT minore o maggiore dell’appropriato valore soglia (BTV), l’associazione tra IMT ed eventi era almeno tanto forte quanto l’associazione osservata con il Framingham, e la presenza concomitante di un FRS ≥10% e di un IMT superiore al valore soglia portava ad un aumento significativo del rischio cardiovascolare. 6.7 (p=0.01) 1 2 3 4 5 6 7 Max-IMT best threshold value (BTV): Uomini = 60° percentile Donne = 80° percentile 4.2 P<0.05 4.1 P<0.05 Hazard ratio In fact, stratifying the study population of patients with FRS<20%, into four groups: FRS above or below 10% and Max-IMT above or below BTV, the HR of new events, calculated after data adjustment for pharmacological treatment, clearly indicates that the strength of the associations between Max-IMT and outcome was at least as strong as the associations seen with FRS, but the concomitant presence of FRS ≥10% and Max-IMT above the BTV yielded a marked increase in the HR. Max-IMT ≥ BTV Max-IMT < BTV 10<FRS<20% FRS < 10% Valori aggiustati per trattamento farmacologico Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print]

Basso rischio Rischio Intermedio Alto rischio Rispetto ai pazienti con un FRS <10% (basso rischio), il rischio relativo di avere un nuovo evento cardiovascolare nei pazienti considerati a rischio intermedio (10≤FRS<20%) aumentava progressivamente dai pazienti con IMT basso ai pazienti con IMT alto. Max-IMT best threshold value (BTV): uomini = 60° percentile donne = 80° percentile p=0.67 3 2 Log Hazard Ratio 1 FRS<10% 10≤FRS<20% Max-MT<BTV 10≤FRS<20% Max-MT≥BTV 20<FRS<30% Basso rischio Rischio Intermedio Alto rischio Valori aggiustati per trattamento farmacologico Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print]

Basso rischio Rischio Intermedio Alto rischio Pazienti a rischio intermedio ma con IMT alto avevano un rischio assolultamente sovrapponibile a quello di pazienti con un FRS tra 20 e 30% che secondo le attuali normative dovrebbero invece essere trattati con terapia aggressiva. Max-IMT best threshold value (BTV): uomini = 60° percentile donne = 80° percentile p=0.67 3 2 Log Hazard Ratio 1 FRS<10% 10≤FRS<20% Max-MT<BTV 10≤FRS<20% Max-MT≥BTV 20<FRS<30% Basso rischio Rischio Intermedio Alto rischio Valori aggiustati per trattamento farmacologico Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print]

Soglia per il trattamento farmacologico Quando abbiamo confrontato l’incidenza di nuovi eventi cardiovascolari stimata sulla base del FRS con l’incidenza effettivamente osservata in 5 anni di osservazione (stimata sulla base delle curve di sopravvivenza di Kaplan-Meyer) nei pazienti a rischio basso o intermedio stratificati in base alla presenza di valori di IMT bassi o alti Rapporto = 3.11 50 Incidenza stimata in base al FRS Incidenza effettivamente osservata in 5 anni di osservazione 40 30 Incidenza di eventi cardiovascolari (%) Soglia per il trattamento farmacologico 20 The figure shows that, for patients with FRS between 10% and 20%, FRS is a good predictor of the incidence of cardiovascular events in patients with Max-IMT below the BTV, but underestimates the risk of patients with Max-IMT above it. The last two histograms of figure 5 show that the “actually observed incidence of new cardiovascular events” was 45.0, whereas the “incidence predicted by the FRS” was 14.5. The ratio between these two values was 3.11, which indicates that the incidence of new events in patients with a FRS between 10 and 20% and Max-IMT above its BTV can be better predicted if the FRS is multiplied by 3.11. 10 Max-MT< BTV Max-MT ≥ BTV Max-MT< BTV Max-MT ≥ BTV Pazienti a rischio basso (FRS<10%) Pazienti a rischio intermedio (10%<FRS<20%) Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print]

Soglia per il trattamento farmacologico Abbiamo osservato che il FRS era un buon indice predittivo di eventi vascolari nei pazienti a basso rischio, mentre nei pazienti a rischio intermedio, il FRS era un buon indice predittivo solo nei pazienti con IMT basso, mentre sottostimava fortemente il rischio dei pazienti con IMT alto. Rapporto = 3.11 50 Incidenza stimata in base al FRS Incidenza effettivamente osservata in 5 anni di osservazione 40 30 Incidenza di eventi cardiovascolari (%) Soglia per il trattamento farmacologico 20 10 Max-MT< BTV Max-MT ≥ BTV Max-MT< BTV Max-MT ≥ BTV Pazienti a rischio basso (FRS<10%) Pazienti a rischio intermedio (10%<FRS<20%) Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print]

Soglia per il trattamento farmacologico Sulla base degli ultimi due istogrammi era possibile calcolare che “la reale incidenza di nuovi eventi cardiovascolari ” può essere molto meglio predetta sulla base del FRS se questo è moltiplicato per 3.11 . Rapporto = 3.11 50 Incidenza stimata in base al FRS Incidenza effettivamente osservata in 5 anni di osservazione 40 30 Incidenza di eventi cardiovascolari (%) Soglia per il trattamento farmacologico 20 10 Max-MT< BTV Max-MT ≥ BTV Max-MT< BTV Max-MT ≥ BTV Pazienti a rischio basso (FRS<10%) Pazienti a rischio intermedio (10%<FRS<20%) Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print]

SOMMARIO STUDIO I I risultati di questo studio hanno fornito una prima evidenza che, anche quando misurato nella normale pratica clinica, l’IMT delle carotidi extracraniche può aumentare in modo significativo la capacità predittiva degli algoritmi di calcolo del rischio cardiovascolare globale in pazienti dislipidemici a rischio intermedio. Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print]

ESISTE UNA CORRELAZIONE DIRETTA? CAROTIDI E CORONARICA ESISTE UNA CORRELAZIONE DIRETTA?

ATEROSCLEROSI CAROTIDEA E CORONARICA STUDI AUTOPTICI correlazione significativa tra aterosclerosi carotidea e coronarica (Coefficiente di correlazione ≈ 0.5) Young et al., Am J Cardiol 1960;6:300-308. Holme et al. Arteriosclerosis 1981 Mitchell et al. BMJ 1962;5288:1293-301 CC Bif ICA ECA correlazione meno evidente (r ≈ 0.3) VS (Ultrasonografia B-mode) (Angiografia quantitativa) Aterosclerosi carotidea Coronarica STUDI IN VIVO In last decades several autopsy studies have shown correlation between carotid and coronary atherosclerosis with correlation coefficients ranging from 0.5 to 0.6 When the same relationship was evaluated in vivo comparing the intima media thickness (IMT) of carotid arteries, as measured by B-mode ultrasound, with coronary atherosclerosis as measured by quantitative angiography a weaker correlation was obtained with a coefficient of correlation value of about 0.30. Adams Circulation 1995 - Balbarini Angiology 2000 - Holaj Can J Cardiovasc 2003

IPOTESI Reale mancanza di associazione fra i due distretti vascolari in vivo? Problemi metodologici? Ultrasonografia B-mode informazioni riguardanti la parete vasale Angiografia solo informazioni relative al diametro residuo del lume vasale L’ipotesi alla base del presente studio è che la scarsa correlazione rilevata in vivo sia imputabile, più che ad una reale mancanza di associazione fra i due distretti vascolari, a problemi metodologici e precisamente al fatto che mentre l’ultrasonografia B-mode fornisce informazioni relative alla parete vasale l’angiografia fornisce soltanto informazioni relative al lume Baldassarre et al., 2006 (Submitted)

ULTRASONOGRAFIA INTRAVASCOLARE (IVUS) La miniaturizzazione delle sonde ultrasonografiche ad alta frequenza ha permesso, negli ultimi anni, di sviluppare tecniche ultrasonografiche intravascolari (IVUS) che permettono la valutazione, in vivo, nell’uomo, delle caratteristiche della parete arteriosa di arterie profonde, come le arterie coronarie, non altrimenti accessibili con tecniche diagnostiche non invasive La disponibilità di questo nuovo tipo di approccio ultrasonografico ha reso possibile la rivalutazione della relazione fra aterosclerosi carotidea e coronarica utilizzando esattamente lo stesso tipo di parametro ossia l’ispessimento medio intimale in entrambi i distretti arteriosi. Baldassarre et al., 2006 (Submitted)

parametri più omogenei per entrambi i distretti vascolari SCOPO DEL LAVORO lume coronarico approccio ad oggi utilizzato parete carotidea Ultrasonografia B-Mode VS Angiografia parete coronarica parametri più omogenei per entrambi i distretti vascolari VS IVUS Valutare se fosse possibile ottenere una correlazione più vicina a quella ottenuta negli studi autoptici utilizzando, per entrambi i distretti arteriosi, parametri vascolari più omogenei A tal fine l’aterosclerosi delle carotidi extracraniche è stata correlata sia con il lume delle coronarie visualizzato mediante angiografia quantitativa che con parametri di parete coronarica ottenuti mediante ultrasonografia intravascolare Baldassarre et al., 2006 (Submitted)

r= 0.33; p=0.03 r= 0.52; p<0.0002 CAROTIDI VS CORONARIE ANGIOGRAFIA CORONARICA VS ULTRASONOGRAFIA CAROTIDEA Stenosi del lume vs IMT IVUS CORONARICO VS ULTRASONOGRAFIA CAROTIDEA IMT vs IMT 1.5 1.0 Coronary Max-IMT (mm) 0.5 In terms of maximal IMT. 0.5 3.0 5.5 Carotid Max-IMT (mm) r= 0.33; p=0.03 r= 0.52; p<0.0002 BY SPEARMAN CORRELATIONS

Qual è la capacità relativa di IMT carotideo variabili angiografiche di identificare pazienti con un test IVUS positivo (IVUS(+)) ? These were the more or less the results we showed you in the last presentation in Venice. However we observed that

PAZIENTI IVUS(+) o IVUS(-) Coronary-IMTmax (IVUS) Normale Intermedia severa 1.4 1.2 1 0.8 Coronary-IMTmax (IVUS) 0.6 The whole group of patients was divided into three subgroups according to an angiographic diagnosis of normal, intermediate or overt atherosclerosis 0.4 0.2 Gruppo A %DS ≤40% n=16 Gruppo B 40%<%DS ≤70% n=19 Gruppo C %DS > 70% n=13 Intero gruppo n=48

Coronary-IMTmax (IVUS) Il minimo valore di IMTmax Coronarico, che era pari a 0.61 mm, osservato nel gruppo con aterosclerosi severa è stato usato per classificare i pazienti inclusi negli altri due gruppi come IVUS(+) o IVUS(−) Normale Intermedia Severa 1.4 1.2 1 IVUS (–) IVUS (+) 0.8 Coronary-IMTmax (IVUS) (0.61 mm) 0.6 The lowest Coronary IMTmax value (0.608 mm) observed in the group with overt atherosclerosis was used to classify patients included in the other groups as IVUS(+) or IVUS(−) 0.4 0.2 Gruppo A %DS ≤40% n=16 Gruppo B 40%<%DS ≤70% n=19 Gruppo C %DS > 70% n=13

IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) IVUS ( – ) IMT Carotideo (mm) Usando questo valore soglia nel grafico di correlazione tra IMT coronarico e IMT carotideo di pazienti con una diagnosi angiografica di assenza di aterosclerosi o di aterosclerosi intermedia Gruppo-A: %DSMax =0-40 Gruppo-B: %DSMax =40-70 1.4 1.2 1 0.8 IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) 0.6 Using this threshold value in the scatter plot of the correlation between coronary IMT and carotid IMT and using a cut off for carotid IMT of 1 mm that epidemiologic data currently available indicate as well associated with a significantly increased risk of myocardial infarction or cerebrovascular disease. IVUS ( – ) 0.4 0.2 0.5 1 1.5 2 2.5 IMT Carotideo (mm)

IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) IVUS ( – ) IMT Carotideo (mm) Ed usando come valore soglia di IMT un valore pari ad 1 mm, che studi epidemiologici riportano come ben associato ad un aumentato rischio di infarto miocardico e stroke, abbiamo osservato che: Folsom et al. Diabetes Care 2003 Chambless et al. Clin Epidemiol 2003 Salonen et al. Arterioscler Thromb 1991 Chambless et al. Am J Epidemiol 1997 Gruppo-A: %DSMax =0-40 Gruppo-B: %DSMax =40-70 1.4 1.2 1 0.8 IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) 0.6 Using this threshold value in the scatter plot of the correlation between coronary IMT and carotid IMT and using a cut off for carotid IMT of 1 mm that epidemiologic data currently available indicate as well associated with a significantly increased risk of myocardial infarction or cerebrovascular disease. IVUS ( – ) 0.4 0.2 0.5 1 1.5 2 2.5 IMT Carotideo (mm)

Ed usando come valore soglia di IMT carotideo un valore pari ad 1 mm, che studi epidemiologici riportano essere ben associato ad un aumentato rischio di infarto miocardico e stroke, abbiamo osservato che: Folsom et al. Diabetes Care 2003 Chambless et al. Clin Epidemiol 2003 Salonen et al. Arterioscler Thromb 1991 Chambless et al. Am J Epidemiol 1997 IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DSMax =0-40 Gruppo-B: %DSMax =40-70 1.4 1.2 1 0.8 IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) 0.6 Using this threshold value in the scatter plot of the correlation between coronary IMT and carotid IMT and using a cut off for carotid IMT of 1 mm that epidemiologic data currently available indicate as well associated with a significantly increased risk of myocardial infarction or cerebrovascular disease. IVUS ( – ) 0.4 0.2 0.5 1 1.5 2 2.5 IMT Carotideo (mm)

IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) Tutti i pazienti classificati come negativi sulla base dell’IMT carotideo erano Veri negativi IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DSMax =0-40 Gruppo-B: %DSMax =40-70 1.4 IVUS (+) IVUS (+) C - IMT ( – ) C - IMT (+) 1.2 (Falso negativo) ( Vero positivo) 1 0.8 IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) 0.6 all patients classified as negativo on the basis of carotid IMT IVUS ( – ) 0.4 0.2 IVUS ( – ) IVUS ( – ) C - IMT ( – ) C - IMT (+) (Vero negativo) (Falso positivo) 0.5 1 1.5 2 2.5 IMT Carotideo (mm)

IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) Tutti i pazienti classificati come negativi sulla base dell’IMT carotideo erano Veri negativi IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DSMax =0-40 Gruppo-B: %DSMax =40-70 1.4 IVUS (+) IVUS (+) C - IMT ( – ) C - IMT (+) 1.2 (Falso negativo) ( Vero positivo) 1 0.8 IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) 0.6 were Vero negativos also at IVUS evaluation IVUS ( – ) 0.4 0.2 IVUS ( – ) IVUS ( – ) C - IMT ( – ) C - IMT (+) (Vero negativo) (Falso positivo) 0.5 1 1.5 2 2.5 IMT Carotideo (mm)

IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) La quasi totalità dei pazienti classificati come positivi in base all’IMT carotideo erano effettivamente Veri positivi IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DSMax =0-40 Gruppo-B: %DSMax =40-70 1.4 IVUS (+) IVUS (+) C - IMT ( – ) C - IMT (+) 1.2 (Falso negativo) ( Vero positivo) 1 0.8 IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) 0.6 Most patients classified as positivo on the basis of carotid IMT IVUS ( – ) 0.4 0.2 IVUS ( – ) IVUS ( – ) C - IMT ( – ) C - IMT (+) (Vero negativo) (Falso positivo) 0.5 1 1.5 2 2.5 IMT Carotideo (mm)

IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) La quasi totalità dei pazienti classificati come positivi in base all’IMT carotideo erano effettivamente Veri positivi IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DSMax =0-40 Gruppo-B: %DSMax =40-70 1.4 IVUS (+) IVUS (+) C - IMT ( – ) C - IMT (+) 1.2 (Falso negativo) ( Vero positivo) 1 0.8 IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) 0.6 were effectively Vero positivo IVUS ( – ) 0.4 0.2 IVUS ( – ) IVUS ( – ) C - IMT ( – ) C - IMT (+) (Vero negativo) (Falso positivo) 0.5 1 1.5 2 2.5 IMT Carotideo (mm)

IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) Non c’erano falsi negativi IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DSMax =0-40 Gruppo-B: %DSMax =40-70 1.4 IVUS (+) IVUS (+) C - IMT ( – ) C - IMT (+) 1.2 (Falso negativo) ( Vero positivo) 1 0.8 IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) 0.6 Using a 1 mm cut-off value for carotid-IMTmean, no IVUS Falso negativos were identified neither in group A nor in Group B, IVUS ( – ) 0.4 0.2 IVUS ( – ) IVUS ( – ) C - IMT ( – ) C - IMT (+) (Vero negativo) (Falso positivo) 0.5 1 1.5 2 2.5 IMT Carotideo (mm)

IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) Solo 4 pazienti, 2 nel gruppo con una diagnosi angiografica di normalità e 2 nel gruppo con aterosclerosi intermedia erano classificati come falsi positivi IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DSMax =0-40 Gruppo-B: %DSMax =40-70 1.4 IVUS (+) IVUS (+) C - IMT ( – ) C - IMT (+) 1.2 (Falso negativo) ( Vero positivo) 1 0.8 IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) 0.6 Only 2/16 patients in Group A and 2/19 in Group B were classifiable as IVUS Falso positivos. IVUS ( – ) 0.4 0.2 IVUS ( – ) IVUS ( – ) C - IMT ( – ) C - IMT (+) (Vero negativo) (Falso positivo) 0.5 1 1.5 2 2.5 IMT Carotideo (mm)

IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) Solo 4 pazienti, 2 nel gruppo con una diagnosi angiografica di normalità e 2 nel gruppo con aterosclerosi intermedia erano classificati come falsi positivi IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DSMax =0-40 Gruppo-B: %DSMax =40-70 1.4 IVUS (+) IVUS (+) C - IMT ( – ) C - IMT (+) 1.2 (Falso negativo) ( Vero positivo) 1 0.8 IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) 0.6 Only 2/16 patients in Group A and 2/19 in Group B were classifiable as IVUS Falso positivos. IVUS ( – ) 0.4 0.2 IVUS ( – ) IVUS ( – ) C - IMT ( – ) C - IMT (+) (Vero negativo) (Falso positivo) 0.5 1 1.5 2 2.5 IMT Carotideo (mm)

IMT carotideo (-) IMT carotideo (+) IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) Gruppo-A: %DSMax =0-40 Gruppo-B: %DSMax =40-70 1.4 IVUS (+) IVUS (+) C - IMT ( – ) Questo suggerisce che persino fra i pazienti con una diagnosi angiografica di normalità coronarica, l’IMT carotideo è in grado di identificare, i pazienti con alta probabilità di risultare positivi al test IVUS. C - IMT (+) 1.2 (Falso negativo) ( Vero positivo) 1 0.8 IMT coronarico (mm) IVUS ( + ) 0.6 IVUS ( – ) 0.4 0.2 IVUS ( – ) IVUS ( – ) C - IMT ( – ) C - IMT (+) (Vero negativo) (Falso positivo) 0.5 1 1.5 2 2.5 IMT Carotideo (mm)

Dai risultati di questo studio possiamo quindi concludere: Anche quando misurata “in vivo” l’aterosclerosi carotidea correla molto bene con quella coronarica l’IMT carotideo ha potenzialità di essere utilizzato, fra i pazienti già destinati all’angiografia, come mezzo di screening per decidere su quali pazienti effettuare un test IVUS.

L’IMT CAROTIDEO È UN ECCELLENTE MARKER SURROGATO PER: Studiare i determinanti della malattia aterosclerotica Per predire la presenza di patologia aterosclerotica in altri distretti vascolari Per stimare il rischio di sviluppare nuovi eventi cardiovascolari Per migliorare la capacità predittiva degli algoritmi per il calcolo del rischio cardiovascolare globale in pazienti a rischio intermedio in prevenzione primaria. L’IMT CAROTIDEO PUÒ ESSERE CONSIDERATO ANCHE UN BUON MARKER PER VALUTARE L’EFFICACIA DI TRATTAMENTI ANTIATEROSCLEROTICI ?

L’IMT CAROTIDEO PUÒ ESSERE CONSIDERATO ANCHE UN BUON MARKER PER VALUTARE L’EFFICACIA DI TRATTAMENTI ANTIATEROSCLEROTICI ? L’IMT è stato frequentemente usato nella sperimentazione clinica per valutare l’efficacia di trattamenti antiaterosclerotici. In particolare, in questi studi è stata valutata la capacità del trattamento farmacologico di inibire la progressione dell’IMT. Questo tipo di approccio implica che, così come l’IMT, anche la progressione dell’IMT nel tempo sia un indice predittivo di nuovi eventi vascolari. Sebbene comunemente accettata, questa asserzione non è stata ancora dimostrata.

THE IMPROVE STUDY THE IMPROVE STUDY Carotid Intima Media Thickness (IMT) and IMT-Progression as Predictors of Vascular Events in a High Risk European Population I would like to conclude my presentation by just mentioning the aim and design of The improve study

THE IMPROVE STUDY Lo studio IMPROVE è uno studio multicentrico, longitudinale, osservazionale volto a valutare: Obiettivo primario l’associazione tra la progressione in 15 mesi e l’incidenza di eventi vascolari in una popolazione europea di pazienti ad alto rischio cardiovascolare per la presenza di almeno tre fattori di rischio. Obiettivi secondari Valutare l’importanza: delle interazioni gene-ambiente dello stato socio-economico della perossidazione lipidica Nella relazione fra progressione dell’IMT carotideo e gli eventi cardiovascolari. It is multicenter prospective study funded by European Commission of ultrasonic and new genetic variables for future cardiovascualr events in a population of high risk patients

PER RAGGIUNGERE GLI OBIETTIVI PREFISSATI IL PROGETTO PREVEDEVA: l’arruolamento di un minimo di 3600 pazienti un follow-up clinico/ultrasonografico di 30 mesi. Un monitoraggio degli eventi cardiovascolari di almeno 36 mesi To achieve the project objectives, a multicenter, longitudinal, observational study of the predictive properties of ultrasound and new genetic variables of future cardiovascular events in a population at high risk of vascular events is performed. 3600 patients are followed carotid iMT and clinically for 30 months. Clinical events are monitored up to 36 months.

L’arruolamento dei pazienti è stato ultimato con successo in Aprile 2005 e si è concluso con il reclutamento di 3739 pazienti FINLANDIA n= 1050 2 centri SVEZIA n= 533 OLANDA n= 532 FRANCIA n=501 ITALIA n=1095 2 centri I risultati relativi alla relazione fra progressione dell’IMT carotideo ed eventi vascolari sono attesi per la fine del 2008

Quintili di età Carotid IMT per Nazione 1 2 3 4 5 dati aggiustati per: Età, Genere, Lettore, Ecografista Mean-IMT (mm) Interazione: p=0.006 0.70 0.90 1.10 1 2 3 4 5 mm Gradiente geografico indipendente dall’età che è un importante fattore di progression IMT Quintili di età Italia Francia Olanda Svezia Finlandia

ANNI DI STUDIO Mean-IMT (mm) Quintili 0.92 0.88 0.84 1 2 3 4 5 Relazione aggiustata per: Età, sesso, nazione, lettore, eocografista, scolarità, fumo, sigarette/die, durata del fumo, altezza, rapporto addome fianchi, componenti dietetici, consumo di alcool, attività fisica, TG, HDL, LDL, SBP, DBP, CRP, HR, ipertensione, ipercolesterolemia, ipo-HDL, diabete, numero di fattori di rischio, storia di CHD, familiarità per CHD, PVD, CVD, Tratatmenti farmacologici: ACE inibitori, antiaggreganti, beta-bloccanti, calcio antagonisti, fibrati, olio di pesce, insulina, statine, diuretici, alfa2-bloccanti

LIMITI NELL’UTILIZZO DI UN MARKER SURROGATO La risposta del marker non può e non deve essere automaticamente traslata al beneficio clinico o alla sopravvivenza. Questo vuol dire, ad esempio, che il beneficio clinico di un particolare farmaco non può essere stabilito solo sulla risposta del marker surrogato e studi clinici ad hoc devono comunque essere effettuati. Tuttavia, sapendo che gli studi clinici sull’endpoint vero e proprio possono richiedere anche un decennio, nell’attesa di avere tali risultati il marker surrogato permette di stabilire misure di prevenzione “provvisorie”, sulla base di metodi che permettono di avere una stima della progressione della malattia, in modo: Sicuro Non invasivo Relativamente poco costoso.