“prevenzione dell’anemia del neonato prematuro”: Ricerca su “prevenzione dell’anemia del neonato prematuro”: USO DELL’ERITROPOIETINA UMANA RICOMBINANTE NEI NEONATI DI EG < 32 settimane e peso < 1500 g

* L’ERITROPOIETINA UMANA RICOMBINANTE RIDUCE IL FABBISOGNO TRASFUSIONALE NEI NEONATI VLBW ? * CHE DOSAGGIO UTILIZZARE ? * CHE MODALITA’ E TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE? * A CHE DOSI SOMMINISTRARE IL FERRO? * SONO UTILI ALTRE SUPPLEMENTAZIONI? * CHE APPORTO PROTEICO UTILIZZARE? * QUALI EFFETTI COLLATERALI SI POSSONO MANIFESTARE?

* Limiti stabiliti: 1991-2001, Randomized RICERCA CON “PUB MED” MeSH Browser : (popolazione, intervento, confronto, esito) Infant, Premature OR infant, very low birth weight AND Erythropoietin AND Anemia Con questi criteri abbiamo ottenuto 82 articoli, non trovate linee guida e metanalisi * Limiti stabiliti: 1991-2001, Randomized Controlled Trial, human Con i limiti abbiamo ottenuto 24 articoli : 8 fuori tema Numero ed epoca articoli in continuo aggiornamento

AUTORE E.G./peso n. PAZ EPO UI FERRO DURATA PRELIEVI RISULTATI /Kg/W Bagna 00 <1500 89 900 10-12 mg/Kg/die/os 7°gg-1800 g 2 ml/w/b da 55,5 a 10,11% Whitehall 99 <32w 21 1200 3-6 mg/Kg/die/os 10 dosi ? = T Kivivuori 99 <1500 14 900 6mg/Kg/die os o 12mg/kg/w im 3w 8,5% del peso =Fe os e im Brown 99 <30 w 72 500 3-10 mg/Kg/die/os 7°- 56 gg 15-55 ml/bamb. N T dosi epo dipe Maier 98 500-999g 90 750-1500 3-9 mg/Kg/die/os 3°gg -37w ? =750-1500 Giannakopou 98 <1300 g 34 900 10 mg/Kg/die/os 20°-56°gg ? > effetto >1000g Sangre 98 <1500 g 21 1050 ? 0-42° gg ? <se precoce Kumar 98 <1250 g 15 600 6 mg/Kg/die/os 40°-82°gg 1,5 ml/b/w <T se paz stabile Ohls 97 <750 g 13 1400 ev 1 mg/Kg/die ev 2°-16° gg 38 ml/kg/b/w < T da 7.5 a 4.7/b Brown 96 <1000 g 9 500 3-6 mg/Kg/die/os 7°-21° gg x 6w ? Intake prot. 3-3,5 Shannon 95 <1250g 77 500 3-6 mg/Kg/die/os 13-33°gg x 6 w 25 ml /bamb <T da 1,6 a 1,1/ba. da 43% a 31% Emmerson 93 27-33 w 5 100-300 6 mg/Kg/die/os 7°gg-dimissione 4 ml/kg/w < T del 50% Soubasi 93 <1250 25 300 3 o + mg/Kg/die/os 7°-49°gg 4-13 ml/w/b < T se paz stabile Bechensteen 93 900-1400 14 300 18-36 mg/die/ os 21°-49° gg ? <T se paz stabile Shannon 92 <1250 4 500-1000 3-6 mg/Kg/die/os 4°-28°gg x 6 w 4,5-7,5 ml/w/b epo stimola poiesi Ohls 91 26-30w 10 650 2 mg/Kg/die/os 10 dos tra 3a-10a w <10 ml/w altern a T se anemi Shannon 91 <1250 10 200 ev 3 mg/Kg/die/os 10°-35°gg x 6 w 2-11 ml/w/b non danosa, poca

LA VALIDITA’ DI OGNI STUDIO E’ STATA VALUTATA IN BASE A: * numerosità del campione * ciecità * randomizzazione * compliance * ampiezza del follow-up * similarità tra i gruppi di studi * metodi * precisazione test statistici * significatività (“p”) e intervallo di confidenza

PROBLEMI RISCONTRATI Nella lettura degli articoli - non omogeneità dei campioni nei vari studi: - di solito pochi pazienti - epoche gestazionali e pesi neonatali differenti - epoca di inizio del trattamento con EPO discordante - dosi di EPO differenti - integrazione marziale a dosi “ampiamente” diverse quantità di prelievi ematici per esami clinici diverse o non precisate - criteri trasfusionali differenti

Erythropoietin , anemia , prematurity , transfusion, PROBLEMI RISCONTRATI Nell’impostazione della ricerca Abbiamo constatato l’importanza di inserire entrambi i termini MeSH : infant, premature or very low birth weight. L’iniziale utilizzo dell’uno o dell’altro termine escludeva alcuni articoli. Ci siamo chiesti perché non comparisse tra gli articoli trovati lo studio di Donato ( Pediatrics 2000 ) che è un RCT di ampie proporzioni e ben condotto. Abbiamo constatato che le parole chiave citate nell’articolo sono: Erythropoietin , anemia , prematurity , transfusion, trombocytosis.

Cercando tra i termini MeSH , abbiamo scoperto che prematurity non è un termine MeSH, ma è associato al termine infant , premature E’ possibile che lo studio non sia stato incluso per questo motivo ? E se è così quanto possiamo fidarci di questa modalità di ricerca ?

DONATO et Al ( Pediatrics Vol 105 N 5 May 2000 pp 1066-1072 ) OBIETTIVO: Il trattamento precoce con rHuEPO iniziato entro le prime due settimane di vita in prematuri di peso < 1250g: 1) riduce il numero di trasfusioni durante le prime due settimane ? 2) è un trattamento più efficace di quello tardivo nel ridurre il fabbisogno totale di trasfusioni ? TRATTAMENTO: 114 neonati di peso < 1250g e EG < 32 settimane randomizzati a ricevere: gruppo precoce: 1250 UI/Kg/sett. In 5 dosi EV lenta dalle 72 ore di vita ai 14 giorni gruppo tardivo: placebo nelle prime due settimane In seguito tutti i neonati trattati con 750 UI/Kg/sett. SC in 3 dosi e per sei settimane + Ferro 6mg/Kg/die e ac. Folico 2 mg/die.

RISULTATI: CONTE RETICOLOCITARIE superiori nel gruppo precoce rispetto al gruppo tardivo a 7-11-14 gg ( p < 0,05 ) Ht più elevati a 11-14-21 gg. ( p < 0,05 ) NON DIFFERENZA tra i due gruppi per: Numero di neonati trasfusi, Numero di trasfusioni per neonato Volume di emazie trasfuse Nel SOTTOGRUPPO di neonati di peso < 800g e perdite ematiche per prelievi > 30 ml/Kg il numero di trasfusioni è risultato significativamente < nel gruppo precoce rispetto al gruppo tardivo

QUALI EVIDENZE ? Differenza altamente significativa ( p = 0,0001 ) nelle conte reticolocitarie tra gruppo trattati e gruppo controlli ( es. Shannon 95 ) Riduzione statisticamente significativa ( p = 0,046 ) del numero di trasfusioni tra trattati e controlli (Shannon 95 )

Nei VLBW la risposta eritropoietica è dose dipendente e aumenta con l’aumento del numero di dosi settimanali ( BROW 99 : con cinque dosi settimanali, conte reticolocitarie maggiori che con due dosi ( p= 0,04 ) ma non vi sono differenze su HT e trasfusioni. Nei VLBW la risposta eritropoietica all’EPO è maggiore se iniziata precocemente( Maier 98, Sangre 98 , Donato 2000 ) ma non vi sono differenze sul numero di trasfusioni. Raddoppiare la dose da 750 UI a 1500 UI / Kg a setimana non riduce il numero di trasfusioni in bambini di peso inferiore ai 1000 g ( Maier 98 )

Un apporto proteico da 3.1 a 3,5 mg / Kg al giorno aumenta la risposta eritropoietica e la crescita . ( Brown 96 ) Le trasfusioni sono soprattutto in rapporto all’ entità delle perdite ematiche iatrogene ( Shannon 95, Brown 98, Giannakopoulou 98 ) In bambini VLBW ( Maier 96 studio multicentrico ): 80 % di trasfusioni per prelievi > 1 ml / Kg / die 19 % di trasfusioni per prelievi < 1 ml / Kg / die

Effetti collaterali : Non descritti effetti collaterali clinicamente rilevanti negli studi esaminati. ( Donato 2000 ) : Trombocitosi ( piastrine > 500000 ) 31 % dei bambini di entrambi i gruppi. Reperto transitorio e non associato ad eventi trombotici. Neutropenia ( < 1000 ) 13 % dei bambini simile in entrambi i gruppi e simile ai dati di letteratura nei neonati prematuri. Nessun bambino ha sviluppato infezioni attribuibili alla neutropenia

CONCLUSIONI: L’ANEMIA DEL NEONATO PREMATURO SI PREVIENE INNANZITUTTO RIDUCENDO AL MASSIMO LA QUANTITA’ DI SANGUE PRELEVATO PER ESAMI EMATOCHIMICI

CONCLUSIONI: L’ ERITROPOIETINA PREVIENE L’ANEMIA E RIDUCE IL NUMERO DI TRASFUSIONI E IL VOLUME DI SANGUE TRASFUSO NEI NEONATI DI PESO MOLTO BASSO ALLA NASCITA A CONDIZIONE CHE :

CONCLUSIONI: SIANO USATE DOSI ADEGUATE : 750-900 UI/ Kg / settimana IN ALMENO TRE SOMMINISTRAZIONI SETTIMANALI. SIA INIZIATA PRECOCEMENTE L’INTEGRAZIONE CON SALI DI FERRO PER VIA ORALE, SE POSSIBILE : PRIMA SETTIMANA E IN DOSI ADEGUATE 6 - 12 mg / Kg / DIE VENGANO ADOTTATE LINEE GUIDA TRASFUSIONALI RESTRITTIVE L’ INIZIO PRECOCE DELLA TERAPIA NELLA PRIMA SETTIMANA PREVIENE L’ANEMIA MA NON RIDUCE IL NUMERO DI TRASFUSIONI, TRANNE CHE PER NEONATI < 800 g.

CONCLUSIONI: ESTREMA DIFFICOLTA’ PER OTTENERE DATI UTILIZZABILI NELLA PRATICA QUOTIDIANA. UTILITA’ DELL’ESPERIENZA DI OGNI CENTRO.

* Pazienti: neonati pretermine VLBW: Studi effettuato presso la Cattedra di Neonatologia dell’Università di Torino * Pazienti: neonati pretermine VLBW: Casi (trattati con Epo) 89 di cui 18 di peso <1000g Controlli (non trattati con Epo) 88 di cui 22 di peso <1000g * Eritropoietina : 300 UI/Kg 3 volte/settimana sottocute dal 7°gg di vita a 1800 g (almeno 6 settimane) * Supplemento marziale: ferro polimaltosato 10-12 mg/Kg/die os per tutta la durata dello studio *Prelievi ematici per esami: 2 ml/settimana/bambino

trattati con Epo non trattati con Epo peso <1500g 10,1% 55,5% RISULTATI PAZIENTI TRASFUSI trattati con Epo non trattati con Epo peso <1500g 10,1% 55,5% peso <1000g 33,3% 95,5% Le differenze tra i due gruppi sono significative: p=0.0002 per i due gruppi di neonati di peso <1000 g e p<0.0001 per quelli <1500 g. (test 2 ) * Effetti collaterali da ferro o Epo: nessuno