Concetti generali dei trapianti

Variabili determinanti la sopravvivenza dell’organo trapiantato Compatibilità antigenica (HLA) donatore - ricevente Entità della risposta immunologica del ricevente verso il donatore Trattamento immunosoppressivo Condizioni dell’allotrapianto

Danno legato all’ischemia -riperfusione dell’organo trapiantato (attivazione endoteliale nell’organo trapiantato)

Alloreattività diretta (MHC class II e I presentate direttamente dalle APC del donatore rispettivamente a T cells CD4+ e CD8+) e alloreattività indiretta (secondo le modalità usuali di presentazione dell’ antigene)

Meccanismi di danno cellulare nel rigetto acuto (A-le citochine prodotte dai linfociti reclutano macrofagi e PMN B- Le Tcell specifiche aggrediscono atraverso TNF- e perforine-granzyme C- anticorpi fissanti il complemento e citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente)

Potenziale sede di azione dei farmaci immunosoppressori nel trapianto

Sopravvivenza del rene trapiantato in funzione della compatibilità HLA (in parentesi il n. di mismatch) Vivente HLA identico (0): >95 % a 1 anno, 74 % a 10 a.; emivita 24 a. Cadavere (0): 85-90 % 1 a.; 65 % 10 a.; emivita 20 a. Vivente (3): 54 % a 10 a.; emivita 12 a. Cadavere (1-2): 45 % a 10 a.; emivita 10.4 a. Cadavere (3-4): 38% a 10 a.; emivita 8.4 a. Cdavere (5-6): 34 % a 10 a.; emivita 7.7 a.

Rigetto iperacuto Entro 24 h Cross-reattività tra siero del ricevente e linfociti del donatore Presenza di anticorpi anti MHC class I Prognosi pessima (100 % perdita di funzione)

Diagnosi clinica di rigetto di trapianto di rene

Rigetto acuto di rene: infiltrazione infiammatoria dell’interstizio

Rigetto acuto di rene: infiltrazione infiammatoria di una arteria interlobulare

Rigetto cronico di rene Inizia almeno dopo 60 gg proliferazione intimale con fibrosi e occlusione luminale ipertensione arteriosa atrofia tubulo-interstiziale atrofia glomerulare insufficienza renale

Rigetto cronico di rene: restringimento del lume arteriolare, estesa atrofia tubulare, glomeruli piccoli, con anse capillari collassate

Profilassi - Terapia del rigetto di trapianto Metilprednisolone (250 mg il giorno prima ; a scalre fino a 10-15 mg/die; 1 g in pulse dose x 3 gg nell’acuto) Micofenolato mofetil (azatioprina ) Ciclosporina-A Tacrolimus Siero anti-linfocitario (anti-CD3) nell’acuto

Sede di azione degli immunosoppressori durante l’attivazione linfocitaria (Cyc-A e tacrolimus inibiscono la trascrizione di geni promotori la crescita; il sirolimus blocca la trasduzione del segnale iniziato dai fattori di crescita)

Tossicità da Cyc-A: trombi intravascolari glomerulari, senza infiltrato infiammatorio interstiziale

Infezioni potenzialmente trasmissibili dall’organo trapiantato CMV (sangue, polmoni, cuore, cute, fegato, cervello) EBV (idem) HHV8 (Kaposi) HBV / HCV (fegato) Candida (sangue, polmone, fegato, cute) Toxoplasma (polmone, cuore, cervello) Strongiloides

Infezioni precoci (< 1 mese) dopo trapianto di rene Vie urinarie: batteri : E.coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterococco spesso con batteriemia Candida Polmone: batteri (Legionella)

Infezioni dopo trapianto di rene (1-4 mesi) Vie urinarie: CMV (a volte solo febbre) Polmone: CMV (polmonite diffusa interstiziale) Pneumocystis carinii, Aspergillo, Legionella Sistema nervoso centrale: meningite da Listeria encefalite da CMV, Toxoplasma

Infezioni dopo trapianto di rene (> 6 mesi)) Vie urinarie: batteri (senza batteriemia) Polmone: Aspergillo, Nocardia Sistema nervoso centrale: retinite CMV meningite da Listeria , Criptococco ascesso cerebrale da Nocardia, Aspergillo

Rischio di tumori nel trapiantato (rene) L’incidenza è del 5-6 % (100 volte quella della popolazione generale) Sedi: cute labbra collo dell’utero linfomi NH

Trapianto di midollo Singenico (gemello identico) Allogenico (matching HLA): rigetto 1-3 % GVHD 15 % se HLA compatibile Autologo: nessun rischio di GVHD Cellule staminali circolanti (reclutate dopo stimolo con G-CSF): più precoce la ripresa di funzione (500 PMN /µl dopo 12 gg contro 22 e 20.000 plts a 14 gg)

Trapianto di midollo Tossicità acuta Neutropenia Piastrinopenia Mucosite Mal veno-occlusiva del fegato (danno endoteliale sinusoidale  trombosi  insuff epatica)

Trapianto di midollo GVHD Acuta: eruzione cutanea maculo-papulare diarrea ittero epatico ( AST , ALT, ALP) Cronica (simile mal auto-immune): rash malare sindrome sicca artrite bronchiolite obliterante colestasi

Trapianto di midollo GVHD Prevenzione / Terapia: metotrexate ciclosporina-A, tacrolimus micofenolato mofetil prednisone

Trapianto di midollo infezioni Precoci: gram + / - Candida HSV Dopo 30 gg: CMV Aspergillo Tardive: batteri VZV