Principi di sintesi organica parte 1

Robert Burns Woodward Derek H. R. Barton Odd Hassel Elias James Corey The Nobel Prize in Chemistry 1965 "for his outstanding achievements in the art of organic synthesis" The Nobel Prize in Chemistry 1969 "for their contributions to the development of the concept of conformation and its application in chemistry" reserpine cholesterol strychnine cortisone chlorophyll lysergic acid Robert Burns Woodward USA Harvard University Cambridge, MA, USA b. 1917 d. 1979 The Nobel Prize in Chemistry 1990 "for his development of the theory and methodology of organic synthesis" Derek H. R. Barton United Kingdom Imperial College London, UK b. 1918 d. 1998 Odd Hassel Norway University of Oslo Oslo, Norway b. 1897 d. 1981 Longifolene cephalosporin Lactacystin Ginkgolide A colchicine Elias James Corey USA Harvard University Cambridge, MA, USA b. 1928 Miroestrol quinine Oseltamivir Ecteinascidin

SINTESI TOTALE Perché si progetta e si esegue una sintesi totale ? Per confermare la struttura molecolare di sostanze isolate da fonti naturali Per produrre molecole naturali biologicamente attive, presenti in natura solo in piccolissime quantità Per costruire nuovi composti strutturalmente correlati a molecole naturali biologicamente attive, per valutarne l’attività e studiare la relazione struttura – attività Per costruire nuovi composti, valutarne le caratteristiche ed i possibili impieghi Per migliorare la sequenza sintetica che porta ad un determinato prodotto (selettività, resa, economia di processo, ....) Per modificare le caratteristiche di una sostanza, in modo da migliorarne alcune caratteristiche (stabilità, biodisponibilità, ....)

reagenti = Starting Materials (SM); LEGENDA: reagenti = Starting Materials (SM); molecola da sintetizzare = Target Material (TM) passaggi sintetici = Steps SM TM Sintesi lineare SM TM Sintesi convergente

resa % ≤ conversione % ≤ 100% peso (moli) del prodotto ottenuto resa % = yield % = x 100 peso (moli) teorico del prodotto moli del prodotto ottenuto conversione % = x 100 moli del reagente consumato Il concetto di conversione è importante nei processi industriali in cui il materiale di partenza non reagito viene separato e riutilizzato. Possiamo condurre una reazione con resa del 60% e, se tutto il reagente consumato si è convertito nel prodotto, la conversione sarà del 100%. Il 40% di reagente inalterato potrà essere riutilizzato. Se la resa è del 60%, ed il 40% di reagente non convertito nel prodotto desiderato ha fornito il 40% di sottoprodotti, allora la conversione sarà solo del 60% resa % ≤ conversione % ≤ 100%

Y (%) = (yi /100)x100 SM TM SM TM SM Sintesi lineare (ramo lineare di una sintesi convergente): Y (%) = (yi /100)x100 90% 90% 90% 90% 90% 90% SM TM A B C D E 90% 81% 73% 66% 59% 53% 90% 90% SM A B 90% 90% 81% TM E 90% 90% SM C D 73% 66% 90% 81%

 distereoselettività RESA e variabili sperimentali (tempo, temperatura, agitazione, solvente, concentrazione........) resa resa variabili sper variabili sper SELETTIVITÀ  chemoselettività  regioselettività  stereoselettività  distereoselettività  enentioselettività

CHEMOSELETTIVITÀ REGIOSELETTIVITÀ è chemoselettiva una reazione che modifica selettivamente un gruppo funzionale della molecola, lasciando inalterati gli altri gruppi presenti REGIOSELETTIVITÀ è regioselettiva una reazione che produce selettivamente uno solo dei possibili prodotti ottenibili dall’attacco di un reattivo in siti differenti

STEREOSELETTIVITÀ è stereoselettiva una reazione che produce selettivamente uno solo dei possibili stereoisomeri. Se gli stereoisomeri possibili sono diastereoisomeri, si parla di diastereoselettività, se sono enantiomeri, si parla di enentioselettività Non si deve confondere la stereoselettività di una reazione con la stereospecificità (non sono definizioni intercambiabili !!!). La stereospecificità si riferisce ai reagenti: quanto due (o più) stereoisomeri danno prodotti diversi, la stereoselettività si riferisce ai prodotti, quando pur essendo possibili più prodotti stereoisomeri se ne forma in modo predominante, od esclusivo uno

Una sequenza sintetica si può comporre di: Reazioni di formazione di legame Reazioni di interconversione fra gruppi funzionali (Functional Group Interconversion = FGI) Extra-steps formazione ciclizzazione Reazioni di formazione di legame anellazione riconnessione

Reazioni di interconversione fra gruppi funzionali (FGI) Modificano i gruppi funzionali senza modificare lo scheletro di atomi di Carbonio. Non necessariamente portano ad una funzione presente nel prodotto, ma possono essere necessarie per favorire, o permettere, una determinata reazione di formazione di legame Extra-steps Modificazioni temporanee, quali la protezione dei gruppi funzionali, oppure i passaggi di separazione e purificazione Una sintesi è tanto più efficiente, quanto minore è il numero di extra-steps e di FGI

Polarizzazione di legame e reattività: la reattività di un composto è determinata dalla natura dei gruppi funzionali presenti. Gruppi elettron-atrattori (EWG = Electron Withdrawing Group) conferiscono proprietà elettrofile all’atomo di carbonio legato Ovviamente un gruppo elettron-donatore (EDG = Electron Donating Group) conferisce proprietà opposte

La reazione di un accettore (elettrofilo) in posizione m am con un donatore (nucleofilo) in posizione n dn, porta ad composto con distanza m + n fra i due gruppi funzionali che imprimono la polarità. Poiché la formazione di legami C-C impone la reazione fra nucleofili ed elettrofili (o fra donatori ed accettori), necessariamente si possono ottenere solo derivati con i gruppi funzionali separati da un numero dispari di atomi. condensazione aldolica addizione di Michael

UMPOLUNG se un composto (TM) presenta una distanza pari fra i gruppi funzionali ? si deve ricorrere ad un reagente a reattività classica e ad uno a reattività invertita

RETROSINTESI O APPROCCIO DISCONNETTIVO focalizza l’attenzione sul TM disconnette il legami impone polarizzazioni arbitrarie (opposte) sugli atomi dei frammenti risultanti risale a plausibili reagenti

retrosintesi sintesi