Studi epidemiologici Lezione Igiene 1 aprile 2008

Studi epidemiologici Studi epidemiologici Studi osservazionali Studi sperimentali Dati relativi a gruppi Dati relativi ad individui Dati relativi a gruppi Dati relativi ad individui Trials di comunità Clinical Trials Studi descrittivi Studi analitici Studi descrittivi Studi analitici Studi ecologici Studi trasversali Studi a coorte Studi Caso-controllo

Studi trasversali Informazioni raccolte ad un tempo t (at one point in time) – negli studi a coorte l’informazione è raccolta in un periodo di tempo Si usano spesso per determinare la prevalenza Possono essere descrittivi (la prevalenza della malattia x in una popolazione, conoscenze rispetto ad un argomento X) Analitici (associazione tra la tosse ed un fattore di rischio es. inquinamento indoor)

Studi trasversali descrittivi Permettono la raccolta ad un tempo t di informazioni sulla frequenza e distribuzione di variabili di salute nella popolazione in studio PREVALENZA PUNTUALE Prevalenza puntuale del cancro della cervice uterina in donne che vivono in Mongolia Se il campione è rappresentativo ha il vantaggio rispetto alle statistiche dei servizi sanitari di includere anche donne che non non si sono rivolte ad un ospedale/medico I dati possono essere analizzati per età e distribuzione geografica fornendo informazioni sui suggetti più a rischio

Studi trasversali descrittivi Domande (effettuate ad un tempo t) ma relative alla prevalenza di una caratteristica durante un periodo di tempo: Hai avuto episodi di diarrea nell’ultima settimana PREVALENZA PERIODALE Molti studi trasversali includono domande e/o misure dello stato attuale del soggetto e domande retrospettive. L’informazione è comunque raccolta al tempo t = studio trasversale Contribuiscono a rispondere a domande analitiche MA: Recall bias, i non sopravvissuti o chi è migrato non è incluso nel campione Attenzione: RECALL BIAS

Studi trasversali analitici Studiano l’associazione tra il fattore di rischio di malattia/condizione e la malattia/condizione Le informazioni sul fattore di rischio e la malattia sono raccolte contemporaneamente Raramente l’esposizione attuale ad un fattore di rischio è l’esposizione rilevante per determinarle l’effetto causale Esposizione attuale = esposizione causale (sesso, gruppo sanguigno) Esposizione attuale = esposizione causale (dieta in corso di gastro enterite: il soggetto cambia la dieta nel corso di un infezione in atto) Domande retrospettive Bias Generare ipotesi NON verificare ipotesi

Aspetti metodologi Metodi di misurazione validi (misurano quello che intendendono misurare) Es. emoglobinometro che misura Hb 2g/dl in meno non è uno strumento valido Metodi di misurazione ripetibili (forniscono la stessa risposta/informazione quando la misurazione è ripetuta nelle stesse circostanze) Chiedo ad una persona (due volte) la sua altezza: la risposta non cambia Non-responders – % di rispondenti Chi non risponde può avere caratteristiche diverse ed importanti per la variabile in studio Il campione Rappresentatività: campionamento casuale Numerosità del campione (prevalenza della caratteristica nella popolazione, potenza dello studio, precisione/ampiazze intervalli di confidenza)

Analisi Prevalenza puntuale e/o periodale Odds ratio (se il FR attuale è lo stesso di quello eziologico o se informazioni sul FR eziologico sono state raccolte) In questo caso gli studi trasversali si analizzano come se fossero caso controllo

Studi caso-controllo Punto di partenza: identificazione dei casi (individui affetti da una malattia/condizione) e dei controlli (individui che non hanno la malattia/condizione dei casi) Chi sono i casi? Definizione di caso: istologica (per i tumori), criteri clinici (mal infettive), test diagnostico (mal Fabry) Fonte dei casi: tutti i pz che rientrano nella definizione ricoverati in ospedale, tutti i pz in una popolazione X in un periodo di tempo t (fonti multiple: sorveglianza, certificati di morte,cartelle cliniche) Casi incidenti o anche prevalenti?

Studi caso-controllo Chi sono i controlli? Fonte dei controlli, dipende dalla fonte dei casi. Casi incidenti in una popolazione X, i controlli vengono estratti a un campione casuale della stessa popolazione nel periodo t Casi prevalenti in ospedale. Controlli?? (dalla popolazione se tutti i casi arrivano in ospedale, ospdalieri se solo alcuni casi arrivano in ospedale MA attenzione i controlli non devono essere biased per il fattore di rischio in studio) Match tra casi e controlli: per assicurare che si abbia lo stesso numero di casi e di controlli per sesso ed età, si seleziona per ogni caso un controllo dello stesso sesso e con max 5 anni di differenza Analisi non verranno effettuate per le variabili usate per il match Quanti controlli per ogni caso? La precisione della stima della prevalenza dell’esposizione aumenta con l’aumentare del numero di soggetti studiati. I casi sono difficili da aumentare = aumento i controlli (MAX 4 per caso)

Studi caso-controllo Nested case-control studies Misura dell’esposizione al fattore di rischio in studio Somministrazione di questionari Interviste (casi, controlli o parenti) Analisi di cartelle cliniche Analisi di campioni biologici Avere la malattia può influenzare la capacità di rispondere alle domande (recall bias) Se l’intervistatore sa chi sono i casi e chi i controlli può cambiare il modo in cui cerca di ottenere le informazioni (observer bias) Nested case-control studies

Analisi Interpretazione Caso: test statistici Odds ratio a/(a + b) a/b ad RR = ----------- ≈ ------ = ---- = OR c/(c + d) c/d cb Interpretazione Caso: test statistici Bias: Considerare il disegno dello studio Fattori di confondimento: disegno dello studio ed analisi per rimuovere eventuali fattori do confondimento

Studio caso-controllo Vantaggi Economici e rapidi Possono studiare diversi fattori di rischio simultaneamente Possono studiare i fattori di rischio in modo dettagliato se necessario Utili per malattie rare Svantaggi Bias (selezione, informazione) Difficile definire la sequenza degli eventi Non utili per studiare fattori di rischio/esposizione rare Non forniscono informazioni sull’incidenza della malttia

Studi a coorte Il punto di partenza sono gruppi di individui classificati come esposti e non esposti Esposti: al fattore che sto studiando come fattore di rischio (fumo, inquinante chimico, fattore sociale, virus Hep B) Livelli di esposizione (Numeri pacchetti di sigarette, concentrazioni degli agenti inquinanti, dose dell’agente infettante) Coorti storiche (retrospettivi): le informazioni sull’esposizione sono ricavate da records/archivi. Misure dell’esposizione possono essere non accurate. Bias nella classificazione dell’esposizione Coorti prospettiche: informazioni raccolte al momento in cui studio si effettua Permettono la raccolta di informazioni sui fattori di confondimento. Importante perché i gruppi di esposti e non esposti non sono definiti in baso ad un procedimento casuale (studi ossrrvazionali vs studi sperimentali)

Coorti prospettiche L’esposizione è misurata prima della comparsa della malattia: unbiased rispetto alla sequenza temporale dello sviluppo della malattia Possono essere studiate esposizioni a fattori di rischio rari con una appropriata selezione di coorti Possono essere studiati diversi risultati contemporaneamente Statistiche correnti disponibili: incidenza, mortalità Ad hoc follow up: visita clinica, autosomministrazione di questionari A prescindere dal tipo di metodo usato, questo deve essere lo stesso per gli esposti ed i non esposti Perdità al follow-up (legato all’esposizione: BIAS) Lunghi e costosi

Analisi Incidenza, mortalità, misure di rischio Come in tutti gli studi osservazionali, i risultati di uno studio non costitutiscono prova sufficiente a determinare una associazione causale. I risultati devono essere consistenti con quelli di studi a coorte effettuati in diverse aree geografiche, da diversi ricercatori, in diversi periodi di tempo. Deve sussistere consistenza di risultati anche con altri tipi di studi (caso-controllo, trasversali). La miglior prova di evidenza è offerta dagli studi sperimentali dimostrando una riduzione della malattia alla rimozione del fattore di rischio

Studi sperimentali L’investigatore non si limita ad osservare quello che avviene nella popolazione naturalmente,ma interviene definendo le condizioni dello studio per rispondere a un quesito specifico: Assegna individui ad un gruppo Somministra/applica un fattore modificante PRINCIPI INDEROGABILI Inviolabilità integrità psico-fisica Consenso informato dell'interessato Diritto di ritirarsi

Studi sperimentali

Definizioni Sperimentazioni cliniche controllate Soggetti malati sottoposti ad interventi terapeutici per valutarne la sicurezza e l’efficacia (guarigione, sopravvivenza, riduzione sintomi) Studi sperimentali preventivi sul campo Soggetti sani, a rischio di malattia sottoposti ad interventi preventivi (studi per l’efficacia dei vaccini) Studi sperimentali preventivi comunitari Oggetto dell’intervento è un intera comunità o popolazione delimitata geograficamente (fluorazione della acque per la prevenzione delle carie dentali, campagne di educazione sanitaria)

Sperimentazioni cliniche controllate Fase I Studio preliminare sulla sicurezza e sulla modalità di azione Lo scopo principale è quello di dare una prima valutazione sulla sicurezza e allo stesso tempo di determinare quello che accade al farmaco nel corpo umano (studio della cinetica): come viene assorbito, metabolizzato ed escreto. Lo studio è effettuato in generale su un piccolo numero di volontari sani. La fase I può anche servire ad evidenziare eventuali effetti indesiderati della sostanza in funzione del dosaggio. Per passare alle fasi successive un farmaco deve dimostrare di non essere tossico, o perlomeno di avere una tossicità accettabile rispetto all'uso previsto. Fase II Studi terapeutici pilota Lo scopo principale è quello di valutare l'efficacia del farmaco ( ad un preciso dosaggio e con una definita posologia) in un ristretto numero di pazienti affetti dalla malattia o dalla condizione clinica per la quale il farmaco è proposto.

Sperimentazioni cliniche controllate Fase III Studi terapeutici su più larga scala Se la fase II fornisce risultati incoraggianti la fase III coinvolge un numero più ampio di pazienti al fine di approfondire i dati di efficacia, di valutare il dosaggio più opportuno,di monitorare gli eventuali effetti collaterali su un campione statisticamente più significativo. Per la maggior parte, gli studi di fase III sono di tipo randomizzato e in doppio cieco e la loro durata è variabile a seconda degli obbiettivi che la sperimentazione stessa si pone. Durante questa fase viene sempre controllata con molta attenzione la tollerabilità (insorgenza di effetti indesiderati e/o collaterali) del farmaco. I farmaci che passano con successo la fase III della sperimentazione ottengono l'autorizzazione per la commercializzazione. Fase IV Dopo la commercializzazione Gli studi di fase IV sono volti a confermare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine del farmaco, su un ampio numero di pazienti.

Fase III Negli studi clinici controllati un gruppo di pazienti riceve il trattamento sperimentale, mentre un altro gruppo - il gruppo di "controllo" - riceve una terapia standard ( ad esempio un farmaco già utilizzato per la stessa patologia), oppure (dove sia eticamente/clinicamente accettabile) un placebo, cioè una preparazione apparentemente identica a quella che si vuole testare ma che non contiene alcun principio attivo. L'efficacia del nuovo farmaco viene così confrontata con quella della terapia standard o del placebo. In uno studio controllato randomizzato i pazienti sono assegnati a caso al gruppo sperimentale o a quello di controllo, invece di essere scelti in modo deliberato dai ricercatori. Uno studio randomizzato si dice in cieco quando i pazienti non sanno a quale gruppo sono stati assegnati. doppio cieco, né i pazienti né i medici sanno chi sta assumendo la cura sperimentale e chi il placebo.

Studi epidemiologici e forza dell’evidenza scientifica Revisione sistematica di studi sperimentali Singoli studi sperimentali Studi osservazionali Coorte Caso-controllo Casistiche Opinioni

Applicazione dei diversi studi epidemiologici Ecologici Trasversali Caso controllo Coorte Malattie rare ++++ - +++++ Rare esposizioni ++ Risultati multipli + Esposizioni multiple +++* Relazione temporale Incidenza Lunghi periodi latenza +++ +++** *Coorti differenti **Coorti storiche

Punti di forza e debolezza degli studi epidemiologici Ecologici Trasversali Caso controllo Coorte Bias di selezione NA Medio Alto Basso Bias di informazione Perdita follow-up Fattori di confondimento Elevato Tempo necessaro Costo

Esercizi Disegno dello studio Coorte Esito di interesse Mortalità Uno studio è stato effettuato per definire l’effetto dell’infezione da HIV sulla mortalità delle persone con tubercolosi in Zambia. Sono stati reclutati individui con la tubercolosi ed è stato determinato l’HIV status. Questi individui sono stati seguiti per 10 anni per paragonare il tasso di mortalità nel gruppo HIV+ con quello HIV- Disegno dello studio Coorte Esito di interesse Mortalità Esposizione HIV+ status Misure di esito Tasso di mortalità Misure di rischio Rischio relativo

Esercizi Disegno dello studio Ecologico Esito di interesse Uno studio è stato effettuato per studiare l’effetto dell’inquinamento atmosferico sul tasso di mortalità infantile in diversi Paesi. Il tasso di mortalità infantile relativo al 1990 è stato “plotted” rispetto ai livelli di inquinamento atmosferico dello stesso anno in 15 diversi paesi. Disegno dello studio Ecologico Esito di interesse Tasso di mortalità infantile Esposizione Inquinamento atmosferico Misure di esito Misure di esposizione/rischio Regressione, correlazione