Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier

Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier

Figure 1-35 Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and transport, as in alpha1-antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal storage diseases; and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier

Noduli silicotici

Patogenesi malattie d’accumulo lisosomiale

SFINGOLIPIDOSI A e B

5. Difettiva glicosilazione e trasporto REL GOLGI 4. trasporto difettivo per alterazioni di Una molecula comune a più idrolasi 5. Difettiva glicosilazione e trasporto dal Golgi al lisosoma 3. trasporto difettivo dal REL al Golgi substrato prodotto enzima lisosoma 1.Difetto di espressione o funzione di enzima Proteina attivatrice 2. Difetto di espressione o funzione regolatore

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER MALATTIE D’ACCUMULO 5:554-565, 2004

Figura 2.25 - Schema degli scambi attraverso le membrane biologiche. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

FIBROSI CISTICA NEL VENETO, 1:2.600 NATI; ETEROZIGOTI 1:27 1:2.500-3.000 NELLA RAZZA BIANCA 1:17.000 NELLA RAZZA NERA 1:90.000 NEGLI ASIATICI NEL VENETO, 1:2.600 NATI; ETEROZIGOTI 1:27

Regulatory Nucleotide Binding Domain

+ Un abnorme attivazione del canale per il Cl- (CFTR) è responsabile della diarrea acquosa nel colera e altre infezioni intestinali + PKA

Alterazioni nella espressione di recettori per Lipoproteine possono indurre lo sviluppo di lesioni aterosclerotiche apoproteina fosfolipide colesterolo libero esterificato

intestino chilomicrone microcircolo lipoproteinlipasi tessuti periferici fegato VLDL IDL LDL

coated pit LDL Endosoma H+ Riciclaggio Lisosomi Lisosoma secondario lipidi aminoacidi colesterolo

Lisosoma secondario aminoacidi lipidi colesterolo - NEOSINTESI NUCLEO

Aumento LDL circolanti Aumentata internalizzazione complessi ligando-recettore Ridotta internalizzazione LDL Diminuita espressione (“down-modulation”) recettori LDL e Aumentato accumulo colesterolo intracellulare Diminuita trascrizione gene codi- ficante per recettore per LDL

ATEROSCLEROSI

monocito STRIA LIPIDICA foam cell SMC foam cell lipidi extracellulari fibre collagene PLACCA FIBROSA SMC cell. muscolare liscia linfocita T foam cell apoptotica SMC

Neovascolarizzazione LESIONE COMPLICATA foam cell monocito foam cell apoptotica lipidi extracellulari fibre collagene piastrine linfocita T SMC cell. muscolare liscia in apoptosi Calcificazioni Neovascolarizzazione (angiogenesi) emorragie intimali SMC Atrofia della media

FATTORI DI RISCHIO PER ATEROSCLEROSI: IMPLICAZIONI FISIOPATOLOGICHE Forte evidenza di causalità Buona evidenza di causalità Ipercolesterolemia Ridotta espressione LDL-R, Aumento LDL circolanti, Aumentata probabilità ossidazione e deposito nell’intima Ipertensione Alterazioni endoteliali e aumentato adsorbimento di LDL nell’intima Genere maschile Mancata protezione da parte di ormoni sessuali femminili (vedi poi), Abitudini di vita, Altri (??) Diabete mellito Glicosilazione di proteine della superficie endoteliale e dell’intima vascolare, Alterazioni metaboliche (Tipo II) Storia famigliare di prematura CAD Alterazioni recettori per LDL, Alterazioni Apoproteine, Neosintesi ed eliminazione colesterolo (??) Elevati livelli di lipoproteina (a) Aumentate complicanze trombotiche Fumo da sigaretta Alterazioni endoteliali ed aumentata ossidazione LDL Stato post-menopausale Regressione di alto rapporto HDL/VLDL tipico di donne in età fertile Iperfibrinogenemia (e aumento coagu-labilità del sangue) Aumentate complicanze trombotiche Inattività fisica Riduzione HDL, Ridotto utilizzo colesterolo, Altri Obesità Ipertensione ealterazioni metaboliche Iperomocisteinemia Alterazioni endoteliali