“....la terra datrice di biade produce moltissimi farmachi, molti buoni, e misti coi quali molti mortali....” (Omero, Odissea, trad. R. Calzecchi Onesti, Einaudi, Torino 1972, libro IV, vv.219-232). “Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto nei vari casi. I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora giovano, ora nuocciono, secondo i vari individui in cui sono adoperati” (Ippocrate, De locis in homine).

Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, hanno attirato l’attenzione sui rischi da farmaci 1880 1937 1952 1954 1961 1966 1967 1972 Farmaco Cloroformio Sulfanilamide Cloramfenicolo Stalinon Talidomide Contraccettivi Simpaticomimetici Dietilstilbestrolo Reazione Arresto cardiaco Avvelamento da dietilenglicole Anemia aplastica Avvelenamento fatale Focomelia Tromboembolismo Morti da asma Carcinoma vaginale E le “crisi” continuano……………cerivastatina, rofecoxib…?.

Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema Secondo Moore e coll. (BJCP 1998) il 5-10% dei pazienti trattati con farmaci ha una ADR………

Reazioni avverse come causa di ricovero ospedaliero: dati dalla letteratura Tipo di studio Paese N. pz. % Ricoveri Monitoraggio intensivo USA (’74) 7.017 3,7 Studio prospettico (1 a.) DK (’92) 1.999 11,4 Studio prospettico (2 a.) HK (’92) 1.701 4,4 Studio prospettico (6 m.) LIB (’98) 1.745 10,2 Analisi cartelle cliniche IT (’99) 5.497 2,4 Studio prospettico (1 m.) FR (’99) 1.235 2,5 Studio prospettico (8 m.) USA (’01) 3.238 1,4 Meta-analisi (21 studi) USA (’98) 28.017 4,7

Reazioni avverse in Ospedale: dati dalla letteratura *Incidenza reazioni gravi: 2,1%, reazioni fatali: 0,19% Rivista Anno Paese N. pz. Incidenza % NEJM 1991 USA 30.000 3,7 JAMA 1997 USA 91.574 2,4 JAMA 1997 USA 4.108 5 BJCP 1998 Francia 329 6,4 EJCP 1999 Israele 199 32,0 Drug Saf 2000 Germania 379 12,1 JAMA 1998 USA 34.463 10,9*

Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema Lazarou e coll. (JAMA 1998) hanno stimato che negli USA, nel 1994, si sono avuti 106.000 morti (95% CI: 76.000-137.000) provocati da ADR. Questo dato classificherebbe le ADR come la quarta causa di morte negli USA……………

Principali cause di morte negli USA nel 1994 Malattie cardiovascolari Tumori Stroke ADR Malattie polmonari Incidenti Polmonite Diabete 743.460 529.904 150.108 106.000 101.077 90.523 75.719 53.894

Farmaci ritirati dal commercio per motivi di tossicità Dal 1961 (talidomide) al 2004 (rofecoxib) >150 Dal 1972 al 1994 (22 anni) nel Regno Unito 21 (Jefferys et al. Br J Clin Pharmacol, 1998) Dal 1989 al 1999 (10 anni) in Spagna 22 (Amaiz et al. Eur J Clin Pharmacol, 2001) Dal 1997 al 1998 (1 anno) in USA 5 (Friedman et al. JAMA, 1999)

Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema E’ stato calcolato che i costi diretti da ADR vanno da 30 a 130 bilioni di dollari in un anno, superiori a quelli provocati dal diabete (Suh e coll. Ann. Pharm. 2000). Secondo uno studio francese il costo di una reazione avversa causa di ricovero è di 11.357 € per letto ospedaliero per anno (Lagnaoui e coll. EJCP 2000).

DEFINIZIONE DI R. EDWARDS E J.K. ARONSON REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS (Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972) Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia. DEFINIZIONE DI R. EDWARDS E J.K. ARONSON (Lancet 2000; 356: 1255-9) Una reazione dannosa o spiacevole di una certa entità, dovuta all’uso di un medicinale, che rappresenta un rischio per ulteriori somministrazioni, che richiede prevenzione o trattamento specifico o modificazioni del dosaggio o sospensione del prodotto.

REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DI GRAVITÀ Qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita.

Reazioni Avverse da Farmaci Definizione di INTENSITA’ Si intende il grado di manifestazione clinica di una reazione che può essere: LIEVE – MODERATA - RILEVANTE Questa quantificazione non sempre coincide con la gravità, es. un prurito rilevante può non essere una grave reazione avversa. In altre parole una reazione avversa grave preoccupa il medico ma non necessariamente il paziente (es. leucopenia), una reazione di intensità rilevante preoccupa il paziente ma non necessariamente il medico (es. prurito)

REAZIONI AVVERSE DA FARMACI – Definizioni - ADR SPECIFICA La reazione ha come unica causa un determinato farmaco e non avviene naturalmente o per altre cause. Esempio: sindrome oculomucocutanea da practololo. ADR ASPECIFICA La reazione oltre che provocata da un farmaco può avvenire naturalmente o essere provocata da altre cause. Esempio: diarrea da antibatterici. La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche

Esempi di patologie con un’alta frazione di casi dovuti ai farmaci Patologia Necrolisi epidermica tossica Agranulocitosi Eritema multiforme Anafilassi Emorragia GI Anemia aplastica Asma Uremia (cronica) Pancreatite acuta Cadute traumatiche Incidenti d’auto 80 70 50 45 30 20 10 <10 7 2-6 Stima dei casi correlati ai farmaci (%)

CLASSIFICAZIONE DELLE ADR IN BASE AL MECCANISMO Effetti collaterali Effetti tossici Reazioni immuno-mediate (ipersensibilità o allergie) Reazioni farmacogenetiche (idiosincrasia, iperattività) Farmacodipendenza Teratogenesi (embrio- fetotossicità)

EFFETTI COLLATERALI Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo Cefalea da nitrati Nausea da digitale Ipokaliemia da diuretici EFFETTI TOSSICI Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate condizioni cliniche Alcalosi respiratoria da aspirina Danno epatico da paracetamolo Aritmie da digitale

Reazioni immuno-mediate Il meccanismo dell’allergia dipende dall’interazione fra un antigene esterno e anticorpi prodotti dall’organismo o linfociti sensibilizzati. I farmaci possono indurre reazioni allergiche nei seguenti modi: Il farmaco può essere una proteina potenzialmente immunogenica Può diventare un antigene completo in seguito al legame con proteine endogene Può causare o potenziare una reazione fra un antigene self modificato e un anticorpo Può causare la sintesi di autoanticorpi

Esempi di reazioni avverse da farmaci su base immunologica Cute Orticaria Rash maculopapulare Eritema nodoso Eczema Eruzione lichenoide Vasculite Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica Sangue Trombocitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica Anemia aplastica Fegato Epatite colestatica Epatite epatocellulare Rene Nefrite interstiziale Glomerulonefrite Polmone Polmonite (eosinofila, alveolare, interstiziale) Sistemiche Anafilassi Vasculiti Malattia da siero LES

Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche Anafilassi Aspirina Cefalosporine Diclofenac Penicilline Streptochinasi Cotrimossazolo Suxametonio Tiopentale Tubocurarina Discrasie ematiche Captopril Clorpromazina Sulfasalazina Ac. Valproico Ticlopidina Reazioni epatiche Carbamazepina FANS Alotano Fenitoina ACE-inibitori Amiodarone Reazioni cutanee Lamotrigina Fenobarbitale Fluorochinoloni

Reazioni immunologiche di tipo I o anafilattiche

Reazioni immunologiche di tipo II o citolitiche

Reazioni immunologiche di tipo III o da immunocomplessi

Reazioni immunologiche di tipo IV o da sensibilità ritardata

Tempo di comparsa delle reazioni allergiche Malattie di organo, dermatiti Esantema, porpora vascolare, pneumopatie agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da siero, angioite allergica Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre Shock anafilattico 1g-varie settimane Reazioni ritardate 1-24 ore Reazioni subacute 0-60 min Reazioni acute

Epidemiologia delle reazioni allergiche da farmaci 2.7% in 48.000 pazienti in 20 anni (diagnosticate da un allergologo) in Svizzera (Allergy, 1997) 2.3% in 15.438 pazienti in 7 anni, confermate da un dermatologo nell’area di Boston (JAMA,1986) 2%-3% dei pazienti ospedalizzati ha una reazione allergica da farmaci (Allergy: Principles and Practice 1993)

Reazioni avverse su base genetica Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci. IPER-REATTIVITA’ Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di altri enzimi farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina, neuropatie da isoniazide) IDIOSINCRASIA Carenza di G6PD (anemia emolitica da agenti ossidanti) Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da clorochina) Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo)

CITOCROMO P450 (CYP) La famiglia del gene P450 si è differenziata (in miliardi di anni) garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di xenobiotici. La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni nei confronti di diversi substrati. A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Il prefisso CYP è seguito da un numero che indica la famiglia, da una lettera che indica la subfamiglia e da un secondo numero indicante il singolo isoenzima Nell’uomo si conoscono attualmente: 17 famiglie, 42 subfamiglie e 55 sequenze geniche codificanti.

Percentuale dei farmaci metabolizzati da parte dei principali isoenzimi del citocromo P450 CYP3A4,5,7 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP1A2 CYP2A6 CYP2E1 altri non identificati

↓ attivazione profarmaco Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del polimorfismo genetico del citocromo P450 Enzima polimorfo CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 Clearance diminuita Warfarin Fenitoina Tolbutamide FANS Diazepam Antid. Triciclici Antiaritmici SSRIs Reazione avversa Emorragie Atassia Ipoglicemia Emorragie GI (?) Sedazione Cardiotossicità Aritmie Nausea ↓ attivazione profarmaco Losartan Proguanil Tramadolo Codeina

Ulteriori reazioni avverse da farmaci Farmacodipendenza: oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti,……. Teratogenesi: ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin, fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo,…..

Malformazioni alla nascita causate da farmaci L’incidenza delle malformazioni congenite viene stimata intorno al 3-4% Il 5% di queste sarebbero causate da sostanze chimiche Quelle da farmaci sarebbero poco meno del 1% Ogni anno in Italia potrebbero esserci 100-200 casi di malformazioni da farmaci ?

Assunzione di farmaci in gravidanza 61 26 4 10 1-3 farmaci 4-6 farmaci >7 farmaci nessun farmaco % donne gravide Uso di farmaci

Farmaci e gravidanza Gli effetti dei farmaci sull’embrione e sul feto sono difficilmente valutabili Sperimentazione sugli animali insufficiente a definire il rischio per l’uomo Studi epidemiologici (retrospettici e prospettici) carenti e di difficile attuazione

Problemi legati agli studi sugli animali Differenza di specie Sensibilità diversa in ceppi della stessa specie Durata della gravidanza SNC

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -1- (Lancet 2000, 356:1255-9) Correlate alla dose Collegate al mec. d’azione Comuni Prevedibili Bassa mortalità Scoperte prima della commercializzazione Non correlate alla dose Non collegate al mec. d’azione Non comuni Imprevedibili Alta mortalità Scoperte dopo la commercializzazione Sindrome seroton. da SSRI Effetti anticolinergici da triciclici Dispepsia da FANS Cefalea da nitroderivati Ridurre la dose o sospendere il farmaco Tipo A (Augmented) Shock anafilattico da penicillina Ipertermia maligna da anestetici Stevens-Johnson da lamotrigina Emolisi da primachina Sospendere il farmaco ed evitarlo in futuro Caratteristiche Esempi Trattamento Tipo B (Bizarre) continua

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -2- (Lancet 2000, 356:1255-9) Correlate alla dose e al tempo di somministrazione Correlate alla dose cumulativa del farmaco Non comuni Ritardate In genere correlate alla dose Si manifestano dopo un tempo più o meno prolungato dalla sospensione del farmaco Soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene da steroidi Ridurre la dose o sospendere gradualmente Tipo C (Chronic) Carcinogenesi Teratogenesi Discinesia tardiva Spesso non esiste trattamento Caratteristiche Esempi Trattamento Tipo D (Delayed) segue continua

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -3- (Lancet 2000, 356:1255-9) Da sospensione Si manifestano subito dopo la sospensione del farmaco Non comuni Inaspettato insuccesso terapeutico Correlate alla dose Spesso causate da interazioni tra farmaci Comuni Sindrome da sospensione da steroidi od oppioidi Risomministrare il farmaco e sospenderlo gradualmente Tipo E (End of use) Inefficacia dei CO quando usati con induttori enzimatici (es. rifampicina) Aumento del dosaggio, considerare i farmaci concomitanti Caratteristiche Esempi Trattamento Tipo F (Failure) segue

RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -1- Relativi al farmaco Caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche Dose Frequenza e via di somministrazione Durata della terapia Formulazione farmaceutica

RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -2- Relativi al paziente Età Sesso Gravidanza Gravità della patologia Patologie concomitanti-intercorrenti Allergie Predisposizioni genetiche

Reazioni avverse da farmaci negli anziani Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000. (Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990) La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata stimata intorno al 10%. (Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995) 35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più farmaci presentava almeno una ADR. (Ann Pharmacother 2000;34:360-5)

(Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54) Ricoveri ospedalieri per ADR: una meta-analisi su 68 lavori (Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54) *La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)

N. di report/milione abitanti/anno Database segnalazione spontanea Emilia Romagna-Lombardia-Veneto Tasso di segnalazione di ADR per fascia d’età (2000-2001) N. di report/milione abitanti/anno

Funzionalità degli organi alterata Diminuita regolazione omeostatica Alterata concentrazione farmaco Alterata risposta organi Reazione avversa Multi-patologie Terapie multiple Alterata compliance Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997

Cambiementi nella farmacocinetica dell’anziano Alterazioni nell’assorbimento gastrointestinale Alterazioni nella motilità/tempo svuotamento gastrico Alterazioni nella distribuzione Alterazioni nel metabolismo Alterazioni nell’eliminazione

Distribuzione dei farmaci nell’anziano La proporzione di tessuto adiposo aumenta, dal 18% della massa corporea nel maschio giovane al 36% nell’anziano, e dal 36% nella donna giovane al 48% nella donna anziana Tra l’età di 20 e 80 anni, l’acqua corporea totale (sia intra che extracellulare) diminuisce fino al 15% L’anziano ha una massa corporea magra diminuita Le albumine plasmatiche possono diminuire dal 15 al 25% per diminuita produzione epatica nei malati cronici, ospedalizzati, o anziani ospedalizzati

Metabolismo dei farmaci nell’anziano Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema citocromiale epatico P450, produce metaboliti che possono essere farmacologicamente attivi. Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del sistema del citocromo P450 rallentano in maniera considerevole con l’età. Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione, sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente porta a formazione di metaboliti inattivi non è generalmente influenzato dall’età.

Eliminazione dei farmaci nell’anziano Nell’anziano sono ridotti la dimensione del rene, il numero e la funzionalità dei glomeruli, il livello di filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale (fino al 40%) Nell’anziano la clearance della creatinina viene considerata una misura della funzionalità renale più attendibile rispetto alla creatinina serica.

Apparato gastrointestinale ed invecchiamento L’invecchiamento è associato ad una diminuita capacità della mucosa gastrica a resistere ai danni, anche nelle persone sane Un certo numero di fattori importanti per la citoprotezione (flusso sanguigno, prostaglandine, glutatione, bicarbonato, secrezione di muco) diminuiscono con l’età Tali modificazioni possono essere responsabili dell’alterata funzionalità della mucosa gastrica e dell’aumentato rischio di ulcera peptica negli anziani, in particolare in associazione con l’uso di FANS.

Emorragie Gastrointestinali Superiori Studio caso-controllo (2813 casi, 7193 controlli) Italia-Spagna Incidenza e mortalità per età e sesso 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 >85 1.000 2.000 3.000 4.000 2 4 6 8 10 Incidenza (n./106/anno) Tasso di mortalità Maschi Femmine Età (anni)

Alcune osservazioni riassuntive su farmaci e anziani Negli anziani la diminuita clearance epatica e renale di alcuni farmaci aumenta il rischio di reazioni avverse da farmaci La concentrazione plasmatica, la durata d’azione e la risposta ad una determinata dose di un farmaco possono essere alterate nell’anziano Le normali risposte omeostatiche alle modificazioni farmaco-indotte sono alterate con l’invecchiamento Gli anziani hanno frequentemente multi-patologie ed utilizzano politerapie La combinazione dell’alterata attività del farmaco, dell’alterata risposta omeostatica e dell’uso di molti farmaci contemporaneamente è responsabile dell’aumentata frequenza di ADR nell’anziano Sebbene non sia facile riconoscere le ADR nell’anziano, esse sono un causa frequente di morbilità e di ospedalizzazione Poiché il rischio di ADR aumenta con il numero di farmaci assunti è importante sospendere qualsiasi trattamento non efficace Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -1- Patologia Farmaco ADR Meccanismo Insuff. renale Aminoglicosidi Ototossicità Inib. eliminazione Cirrosi Lidocaina Tossicità SNC Inib. metabolismo Patologie emorragiche Aspirina ↑ rischio sanguinamento Farmacodinamico Gastroenterite acuta CO Gravidanza indesiderata Inib. assorbimento Schizofrenia Corticosteroidi Aggravamento schizofrenia Asma β-antagonisti Broncospasmo acuto

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -2- Patologia Farmaco ADR Meccanismo Insuff. renale Digossina Toss. digitalica Inib. eliminazione Ulcera peptica FANS Emorraggia GI Farmacodinamico Ipertiroidismo ACO ↓ risposta terap. Alteraz. sensibilità tissutale Infezioni oculari Corticosteroidi topici Esacerbazione infezione Iperuricemia Tiazidi Gotta Glaucoma Corticosteroidi sistemici ↑ pressione endoculare

RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -3- Estrinseci addizionali Interazioni tra farmaci Autosomministrazione Interazioni con cibo/bevande Consumo di alcool Farmaci scaduti Conservazione del farmaco Inquinanti ambientali

INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322 0-5 6-10 11-15 16-20 Numero di farmaci prescritti

INTERAZIONI TRA FARMACI 6.5% di pazienti ricoverati in ospedale ha un ADR da interazione tra farmaci (Manchon et al. Rev Med Interne 1989; 10: 521-5) Più di 2000 interazioni identificate Più di 15000 articoli pubblicati negli ultimi 30 anni Spesso scarsa informazione sulla rilevanza clinica e sull’impatto sulla salute pubblica Drug Interactions newsletter, N183, 1999

INTERAZIONI TRA FARMACI Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche

Interazioni più frequentemente responsabili di ricovero ospedaliero ACE inibitori/potassio (3332) Teofillina/macrolidi (2336) Antidepressivi triciclici/SSRI (1250) Digitale/macrolidi (1009) Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20

IL NUMERO DI MEDICI COME FATTORE DI RISCHIO PER LE INTERAZIONI 56% dei pazienti affermava di avere 3 o più medici curanti Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20 Il rischio di ricevere farmaci con potenziale interazione aumentava con il numero di medici prescrittori Il rischio diminuiva quando il paziente utilizzava un unica farmacia Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174-84

INIBITORI E INDUTTORI DEL METABOLISMO DI FARMACI Nefazodone Amiodarone Antimicotici imidazolici Alcuni farmaci anti-HIV Cimetidina Macrolidi (NO azitr.) Isoniazide Fluorochinoloni Alcuni SSRI Inibitori pompa proton. Chinidina INDUTTORI Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Rifampicina/rifabutina Erba di San Giovanni

Inibizione enzimatica I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire recipro-camente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante. Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica senza essere substrato dell’enzima. La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo. L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante l’inibizione insorga rapidamente la comparsa dell’effetto clinico conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata. L’inibizione enziamtica in genere termina più rapidamente dell’induzione.

Induzione enzimatica Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori. Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia. Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha un emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con emivita più lunga

L’AUTOPRESCRIZIONE ……….. Gli anziani usano in media 2-6 farmaci prescritti e da 1 a 3,4 medicinali non prescritti Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4: 449-61 76% di non corrispondenza tra le prescrizioni dei medici e quanto assunto dai pazienti Correlazione con l’età del paziente e con il numero dei farmaci prescritti OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo delle discrepanze Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160: 2129-34

L’AUTOPRESCRIZIONE ……….. Il 7% delle vendite di farmaci sono dovute ad automedicazione I farmaci da banco sono responsabili di più del 10% delle ospedalizzazioni da ADR Il 2% di tutte le reazioni da farmaci sono da farmaci da banco IUPHAR Newsletter 2000, 54

L’AUTOPRESCRIZIONE ……….. In Italia nel 2001 sono state vendute 304 milioni di confezioni di farmaci senza prescrizione (SOP+OTC) Tale numero rappresenta il 20% del totale delle confezioni vendute La spesa sostenuta per I farmaci da automedicazione è stata nel 2001 di 1.705 milioni di euro, pari al 9,9% della spesa farmaceutica totale Ministero della Salute. “L’uso dei farmaci in Italia”. Rapporto nazionale 2001 (OsMed su dati IMS Health)

Indagine conoscitiva sulle abitudini degli abitanti della provincia di Verona nell’uso dei farmaci 30% 70% NO SI Percentuale del campione che assume farmaci da banco

Indagine conoscitiva sulle abitudini degli abitanti della provincia di Verona nell’uso dei farmaci % 20 40 60 80 FANS Analgesici Antibatterici Altri Classi di farmaci assunti per autoprescrizione

Indagine conoscitiva sulle abitudini degli abitanti della provincia di Verona nell’uso dei farmaci 78% 22% Senza ricetta Con ricetta Suddivisione dei farmaci assunti per autoprescrizione in base alla prevista modalità di acquisto

I RISCHI DA FITOTERAPICI Rischi indiretti: Mancata diagnosi Ritardo nella diagnosi Ritardo nell’instaurare una terapia più efficace Aggravamento della patologia Interruzione di farmaci prescritti Rischi diretti: Reazioni allergiche Reazioni tossiche Interazioni con farmaci concomitanti Mancanza controlli di qualità

Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi (Ernst E Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi (Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000) Aloe Nefriti a dosi elevate, uso in gravidanza sconsigliato perché l’irritazione intestinale può portare a congestione pelvica. Aristolochia Nefrotossicità ad alte dosi, effetti mutageni. Arnica Reazioni allergiche cutanee, gastroenteriti. Artemisia v. Reazioni allergiche cutanee, attività abortiva. Camomilla Congiuntiviti allergiche. Efedra Stimolazione, insonnia, tachicardia. Interazione con antiipertensivi.

Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi (Ernst E Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi (Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000) Kava-kava Sedazione, rillassamento muscolare, reazioni cutanee, sintomi neurologici, epatiti. Senna Rari casi di epatite. Ricinus c. Nausea, vomito, coliche, diarrea intensa e violenta. Valeriana Mutagenicità e cancerogenicità potenziale (?). Yohimbine Broncospasmo, LES, reazioni cutanee, vertigini, cefalea, disturbi GI, interazioni con fenotiazine, fenitoina, antiipertensivi e antidepressivi triciclici .

Erba di San Giovanni Hypericum perforatum Rimedio ampiamente venduto in tutto il mondo (negli USA le vendite sono aumentate da 20 milioni di dollari nel ’95 a 200 nel ’97) Come tutti i fitoterapici è venduto senza ricetta medica Dai dati di letteratura si evince un’efficacia (rispetto al placebo) nelle depressioni lievi o di modica entità Il principio attivo alla base dell’aziona antidepressiva è l’iperforina Le preparazioni in commercio variano notevolmente tra di loro per la quantità di iperico contenuta

Erba di San Giovanni Hypericum perforatum Induce i citocromi CYP3A4, 1A2, 2C9 e la glicoproteina-P. Le interazioni farmacodinamiche sembrano dovute ad un incremento della serotonina Può ridurre gli effetti di molti farmaci: inibitori delle proteasi HIV, inibitori della transcriptasi inversa HIV, ciclosporina, triptani, contraccettivi orali (3A4), anticonvulsivanti, warfarin (2C9), teofillina (1A2), SSRI, digossina (glicoproteina-P).

Erba di San Giovanni Hypericum perforatum Interazioni farmacocinetiche Farmaci Effetto N. casi Warfarin, fenprocumone  effetto anticoagulante 48 Contraccettivi orali sanguinamenti, fallita contraccezione 22 Digossina  livelli ematici digossina 13 Inibitori proteasi HIV  livelli ematici HIV inibitori 9 Ciclosporina rigetto trapianti 4 Teofillina  livelli ematici teofillina 2

Erba di San Giovanni Hypericum perforatum Interazioni farmacodinamiche Farmaci Effetto N. casi Antidepressivi SSRI  effetti serotoninergici 12 Triptani 2

Erba di San Giovanni Hypericum perforatum Reazioni avverse da iperico segnalate in letteratura Nausea, rash, astenia, irrequietezza Secchezza delle fauci, vertigini, confusione mentale Fotosensibilità Mania Sindrome serotoninergica

GLICOPROTEINA-P Pompa di efflusso multifarmaci energia-dipendente ATP GLICOPROTEINA-P Pompa di efflusso multifarmaci energia-dipendente Fosfoglicoproteina di surperfice Trovata nell’intestino, rene, fegato, cervello, testicoli, placenta, surrenali Ambudkar SV et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39:361-98

GLICOPROTEINA-P e FARMACOCINETICA Spazio intravascolare riduce ASSORBIMENTO GI Intestino Spazio intravascolare Spazio Interstiziale riduce DISTRIBUZIONE aumenta ELIMINAZIONE

SUBSTRATI DELLA GLICOPROTEINA-P Digossina Chinidina Ciclosporina Inibitori proteasi HIV-1 Molti antitumorali Alcuni antistaminici (Wandel et al. Drug Metab Dispos 2000; 28:895-8)

GINSENG La medicina tradizionale cinese lo impiega nel trattamento dell’angina pectoris e di altre malattie cardiovascolari per la sua azione antiaggregante piastrinica. Gli vengono attribuite proprietà antiossidanti per aumento della produzione di NO. Viene pubblicizzato come rimedio per l’astenia, stimolante del sistema immunitario, coadiuvante nella terapia antitumorale, antistress e stimolante del desiderio sessuale. Una recente revisione apparsa sull’European Journal of Clinical Pharmacology (1999; 55:567) afferma che non ci sono evidenze di efficacia per nessuna delle indicazioni proposte. Sono stati evidenziati problemi di contaminazione e di sottodosaggio nelle diverse preparazioni di ginseng (Lancet 1994; 344:134)

Interazioni del Ginseng Classe farmaceutica Anticoagulanti orali Inibitori delle MAO Antidiabetici orali CO (con estrogeni) Meccanismo ginseng Antiaggregante ↑ metabolismo GABA Riduzione glicemia Stimolazione sintesi proteica Effetti ↓attività anticoagulante Insonnia, tremore, mal di testa, agitazione, depressione Rischio ipoglicemia Pinato S. Super Ginseng? Dialogo sui Farmaci. 2002; 6:315

Reazioni avverse da Ginseng (da uso cronico) Ipertensione arteriosa (segnalati rari casi di ipotensione) Stimolazione SNC con nervosismo, insonnia, vertigini, cefalea Ipoglicemia Diabete gestazionale Emorragia vaginale, sanguinamento intermestruale, amenorrea Diarrea mattutina Pinato S. Super Ginseng? Dialogo sui Farmaci. 2002; 6:315

Precauzioni d’impiego per il Ginseng Prodotti a base di ginseng non vanno mai assunti: Per un periodo di tempo continuativo > di 3 mesi A un dosaggio superiore alla dose massima rraccomandata E’ sconsigliato l’impiego di prodotti a base di ginseng: In soggetti affetti da patologie estrogeno-dipendenti (cancro alla mammella) In soggetti con ipertensione arteriosa non controllata Prima di un intervento chirurgico (sospendere almeno 7 gg prima) Pinato S. Super Ginseng? Dialogo sui Farmaci. 2002; 6:315

Ginkgo biloba I ginkgolidi ed in particolare il ginkgolide-B, sono dei noti antagonisti del PAF (platelet activating factor). L’azione antiaggregante piastrinica ne sconsiglia l’uso in concomitanza di sostanze dotate della stessa azione farmacologica, ad es. aspirina, o che possono influenzare la coagulazione, quali il warfarin ma anche vitamina E ed aglio. Necessità di una attenta sorveglianza nei confronti dei pazienti anziani e/o con patologie predisponenti ad eventi emorragici.

Referenza bibliografica Casi di emorragie associati all’uso di Ginkgo biloba riportati in letteratura Evento avverso Età pz Durata terapia Dose Altri farmaci Referenza bibliografica Emorragia oculare 70 7 giorni 80 mg/die Aspirina NEJMed, 1997; 336: 1108 Ematoma subdurale 33 2 anni 120 mg/die Paracetamolo Neurology 1996, 46: 1775 Emorragia intracranica 72 6 mesi 150 mg/die Nessuno Neurology 1997, 48: 1137 Emorragia parietale 78 2 mesi n.d. Warfarin Neurology 1998; 50: 1933 Emorragia subaracnoidea 61 120-160 mg/die Lancet 1998; 352: 36 83 1 giorno FOCUS 2001; 25:3

Succo di pompelmo Interagisce con circa 25 farmaci, appartenenti a diverse categorie terapeutiche con biodisponibilità orale da intermedia (30%) a molto bassa (<5%). Interazione legata al metabolismo di primo passaggio mediato dal CYP3A4.

Succo di pompelmo Il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la biodisponibilità dei calcio-antagonisti. Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della norma. Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca. Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di conseguenza più frequenti. Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto GI, il CYP3A4. L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa).

Succo di pompelmo L’interazione succo di pompelmo/felodipina si verifica con un singolo bicchiere di succo di pompelmo o con un frutto fresco. La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa. Questa lunga durata d'azione deriva da un'inattivazione intestinale del CYP3A4 di tipo "suicida", intendendo con questo termine che il ripristino dell'attività del CYP3A4 dipende dalla sintesi di nuovo enzima. La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui; in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche di felodipina rimangono inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli (felodipina + acqua). Ciò dipende dal contenuto intestinale di CYP3A4: gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina

Succo di pompelmo L’aritmia ventricolare (torsades de pointes) potenzialmente fatale da terfenadina, astemizolo e cisapride; il grave danno muscolo-scheletrico con insufficienza renale acuta (rabdomiolisi) da alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, quali lovastatina, simvastatina, atorvastatina e cerivastatina; il danno renale da ciclosporina e tacrolimus; l'ipotensione sintomatica e le complicazioni ischemiche da calcio-antagonisti diidropiridinici, quali felodipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisolidipina, nitrendipina e pranidipina; l'eccessiva sedazione da benzodiazepine, quali midazolam e triazolam, e da buspirone; l'atassia da carbamazepina.