PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2 Insulinoresistenza deficit -cellulare DIABETE TIPO 2

INSULIN RESISTANCE

Microangiopatia Macroangiopatia Neuropatia COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE Microangiopatia - retinopatia ---> cecità - nefropatia ---> insufficienza renale Macroangiopatia - infarto, ictus, vasculopatia arti inferiori e carotidi, gangrena e amputazioni, etc. Neuropatia - sensitiva (dolori e perdita di sensibilità) motoria (paralisi, atrofia muscolare) autonomica (alterato assorbimento nutrienti, ipotensione ortostatica, aritmie, morte improvvisa, piede diabetico, etc.)

TERAPIA FARMACOLOGICA DEL DIABETE Insulina* Ipoglicemizzanti orali stimolanti la secrezione insulinica* sensibilizzanti all’azione insulinica interferenti con l’assorbimento intestinale dei carboidrati *: possono causare ipoglicemia

Esercizio fisico nel diabete - implicazioni - • Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia, complicanze) • Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete, all’insulinoresistenza e alla terapia • Rischi legati alle complicanze già presenti Problematiche specifiche dell’anziano

Glucosio Lattato Corpi chetonici

captazione di glucosio + FFA Contributo percentuale dei diversi substrati come fonte energetica durante esercizio fisico Glicogeno muscolare glicogeno 100 FFA ematici captazione di glucosio + FFA Glucosio ematico 75 50 25 ore 1 2 3 4  captazione glucosio  captazione FFA

8 12 16 20 24 180 100 ore ­ Glicemia (mg/dl) ¯ ¯ ¯ NORMALE

Principali ormoni coinvolti nell’omeostasi glicemica Glucagone Catecolamine Cortisolo GH Insulina iperglicemia ipoglicemia

insulinodipendenti (muscolo, grasso, fegato): REGOLAZIONE INSULINICA DELL'UTILIZZO DI GLUCOSIO - T essuti insulinodipendenti (muscolo, grasso, fegato): tessuti di deposito, possono utilizzare glucosio solo in presenza di insulina - T essuti non insulinodipendenti (sistema nervoso, globuli rossi): tessuti vitali, utilizzano glucosio anche in assenza di insulina

REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA Ormoni controinsulari Insulina _ + SANGUE MUSCOLO/ TESS. ADIP. Glucosio FEGATO SNC/GR

REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA Ormoni controinsulari Insulina _ + SANGUE MUSCOLO/ TESS. ADIP. Glucosio FEGATO SNC/GR INTESTINO

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano: Glucagone Catecolamine Cortisolo GH Si riduce: Insulina ipoglicemia iperglicemia

Ormoni controinsulari REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA DURANTE ESERCIZIO FISICO Ormoni controinsulari Insulina + _ + _ TESSUTI INSULINODIP. SANGUE FEGATO Glucosio MUSCOLO CHE LAVORA SNC/GR

FATTORI CHE AUMENTANO LA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI GLUCOSIO DURANTE ESERCIZIO - Aumento del flusso sanguigno ai muscoli in attività - Apertura dei capillari con aumento del letto vascolare - Reclutamento di trasportatori del glucosio (GLUT-4)

Effetto dell’insulina e della contrazione sui GLUT-4 Exercise • • Glucose • paracrine • Plasma membrane IRS-1 Autocrine (no adenosine?) ? PI3-kinase • Rab4 • • • contraction • • • • • • MAPK/JNKp38 ? GLUT4 Vesicles Chronic adaptations? calcium Transverse tubule Sarcoplasmatic reticulum

Curve dose-risposta fra concentrazione di glucosio e trasporto del glucosio nel muscolo in vitro contrazioni+insulina 4 3 Trasporto (nmol/g min) riposo+insulina (10mU/ml) contrazioni (48/min) 2 1 riposo citocalasina B 1 2 3 glucosio (mmol/l) (da Nesher et al, 1985)

EFFETTI DELLA CONTRAZIONE SUL TRASPORTO DEL GLUCOSIO NEL MUSCOLO Aumentato rapporto AMP/ATP Attivazione Kinasi AMP-dipendente Traslocazione GLUT4

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano: Glucagone Catecolamine Cortisolo GH Si riduce: Insulina ipoglicemia iperglicemia

Regolazione endocrina della mobilizzazione delle riserve energetiche Catecolamine GH Glucagone Cortisolo T. adiposo Fegato Muscolo glicogenolisi chetogenesi Lipolisi neoglucogenesi Proteolisi chetoni glucosio acidi grassi aminoacidi GH Produzione ATP Sintesi proteica

Ruolo degli ormoni controinsulari nell’adattamento all’esercizio fisico Effetti emodinamici aumento gettata cardiaca ridistribuzione del flusso sanguigno Effetti metabolici aumento glicogenolisi muscolare aumento produzione epatica di glucosio aumento lipolisi e chetogenesi riduzione utilizzazione del glucosio Effetti ventilatori broncodilatazione aumento frequenza respiratoria

Significato della riduzione dell’insulinemia nell’adattamento all’esercizio fisico favorisce l’effetto di stimolo degli ormoni controinsulari su produzione epatica di glucosio e lipolisi modula l’effetto iperglicemizzante degli ormoni controinsulari riduce la captazione di glucosio nei muscoli non impegnati nella contrazione non impedisce l’aumento della captazione di glucosio nel muscolo in attività

Effetti acuti dell’esercizio fisico sulla produzione e utilizzazione di glucosio Aumento utilizzazione muscolare di glucosio, malgrado la riduzione dei livelli di insulina (aumento sensibilità periferica all’insulina) Aumento produzione epatica di glucosio (glicogenolisi + neoglucogenesi), a bilanciare l’aumentato consumo e garantire l’apporto del substrato per muscolo e SNC Graduale sostituzione del glucosio con gli acidi grassi come substrato energetico muscolare Nell’esercizio protratto riduzione progressiva della glicemia

DIABETE MELLITO Tipo 1 : carenza assoluta di insulina Tipo 2 : - esordio in genere in età giovane - peso in genere normale Tipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità

DIABETE MELLITO Tipo 1 : carenza assoluta di insulina Tipo 2 : - esordio in genere in età giovane - peso in genere normale Tipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità

Il soggetto con diabete tipo 1 può fare attività fisica?

Steve Redgrave 5 volte oro olimpico (1984,1988,1992,1996,2000) Diabete tipo 1

E’ utile che il soggetto con diabete tipo 1 faccia attività fisica?

Effetti dell’esercizio fisico su insulinemia e glicemia nel diabete tipo 1 riposo insulinemia (mU/l) esercizio glicemia (mmol/l) insulina/colazione insulina/colazione . . . esercizio 1 6 12 1 2 9 8 6 4 3 4 8 1 20 1 60 4 8 120 160 minuti minuti (Ronnemaa e Koivisto, 1988)

Quintili di attività fisica Mortalità a 7 anni in pazienti diabetici di tipo 1 (n=548) suddivisi in quintili di attività fisica 25 20 p=0.001 15 % 10 5 1 2 3 4 5 Quintili di attività fisica (Moy et al, 1993)

REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA Ormoni controinsulari Insulina _ + SANGUE + _ MUSCOLO/ TESS. ADIP. Glucosio FEGATO Insulina esogena SNC/GR

Principali fattori che influenzano la risposta glicemica all’esercizio nel diabete tipo 1 terapia insulinica tipo di insulina e dose distanza di tempo dalla somministrazione sito di iniezione (evitare arto esercitato) controllo metabolico del momento alimentazione prima e durante l’esercizio intensità e durata esercizio temperatura esterna

Andamento dell’insulinemia durante esercizio nel diabete insulino-trattato iperinsulinemia insulinemia normoinsulinemia (stabile) soggetto non diabetico ipoinsulinemia durata esercizio

Inconvenienti di un deficit di insulina durante esercizio fisico ridotta captazione di glucosio nel muscolo che lavora, con scadimento della performance mancato bilanciamento effetto iperglicemiz- zante degli ormoni controinsulari, con aumento della glicemia eccessiva mobilizzazione di acidi grassi, con aumentata sintesi chetoacidi e rischio acidosi

Inconvenienti di un eccesso di insulina durante esercizio fisico aumento captazione di glucosio indotto dalla attività muscolare, con rischio di ipoglicemia (che persiste anche dopo l’esercizio) inibizione mobilizzazione acidi grassi, con ridotta disponibilità di substrati energetici alternativi al glucosio

Principali fattori determinanti il tipo di risposta della glicemia all’esercizio in pazienti con diabete tipo 1 Riduzione della glicemia - iperinsulinemia relativa - esercizio protratto (>30-60 min) o intenso - distanza dal pasto > 3h/mancanza di spuntini Glicemia stabile - esercizio di breve durata - insulinemia e alimentazione adeguate Aumento della glicemia - ipoinsulinemia - esercizio estenuante - eccesso di carboidrati prima/durante esercizio

Esercizio fisico e diabete tipo 1 Principi fondamentali da seguire • Avere una buona conoscenza della malattia e degli effetti dell’esercizio • Intensificare l’autocontrollo in occasione dell’esercizio per prevenire effetti metabolici sfavorevoli e per saggiare la risposta individuale allo sforzo e ai provvedimenti adottati • Assumere supplementi di carboidrati nel corso dell’esercizio in caso di sforzo protratto o di sintomi di ipoglicemia • Sottoporsi a controlli medici regolari • Rendere nota la malattia ad un compagno/allenatore • Evitare sport particolari (roccia, immersione subacquea)

Attività fisica e diabete Adattamento della terapia Ridurre la dose di insulina precedente ed eventualmente successiva all’esercizio fisico, tenendo presente il valore della glicemia Se la riduzione non è possibile, prevedere un aumentato consumo di glucosio e compensarlo, se necessario, con aumentata introduzione di carboidrati - Sperimentare le reazioni individuali all’esercizio fisico e verificare la risposta ai vari aggiustamenti adottati

Attività fisica nel diabete insulino-trattato - automonitoraggio - • controllare le urine prima (chetonuria e glicosuria) • controllare la glicemia prima (se possibile durante) e dopo

Attività fisica e diabete tipo 1 Norme pratiche generali - controllare la glicemia e la chetonuria prima di iniziare l’esercizio fisico • con chetonuria: NO ESERCIZIO FISICO • con glicemia non elevata: INGERIRE CHO Attenzione all’ipoglicemia durante e dopo: al primo segno di malessere assumere bevande zuccherate o caramelle

Esercizio fisico programmato nel diabete insulino-trattato 1. Ridurre la dose di insulina pronta precedente 2. Iniziare l’attività fisica 1-2 ore dopo il pasto 3. Iniettare l’insulina in zone non interessate dall’attività fisica 4. Nelle ore successive assumere un supplemento di carboidrati, se necessario (misurare glicemia)

Esercizio fisico non programmato nel diabete insulino-trattato 1. Se la glicemia è vicina alla norma, ingerire CHO subito e quindi ogni 20-30 minuti 2. Se la glicemia e sopra la norma, iniziare l’esercizio e assumere CHO dopo 20-30 minuti 3. Se l’esercizio fisico è intenso e protratto, ridurre la dose insulinica successiva e/o aumentare l’apporto di CHO

DIABETE MELLITO Tipo 1 : carenza assoluta di insulina Tipo 2 : - esordio in genere in età giovane - peso in genere normale Tipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità

Esercizio fisico nel diabete tipo 2 - elementi da tenere presenti - • Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia) e sui fattori di rischio CV spesso associati • Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete e all’insulinoresistenza • Rischi legati alle complicanze già presenti Problematiche specifiche dell’anziano

PREVALENZA DEL DIABETE IN RAPPORTO ALL’ ETA’ anni % ≤ 9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 70 5 10 15 20 Mirano Study (20-59 anni – con OGTT) Brunico Study (40-80 anni – con OGTT) Vicenza Study (tutte le età) Verona Study (tutte le età) anni

Effetti di una singola seduta di esercizio sulla omeostasi glucidica • Aumento dell’utilizzazione del glucosio • Aumentata sensibilità all’insulina per la captazione del glucosio Gli effetti possono persistere per diverse ore dopo la cessazione dell’esercizio

Modificazioni della glicemia e dell’insulinemia durante esercizio fisico prolungato in pazienti con diabete tipo 2 Glicemia (mmol/l) Insulinemia (mU/l) 3 4 5 6 7 8 5 10 15 20 25 diabetici diabetici controlli controlli -15 30 60 90 120 150 180 -15 60 120 180 minuti minuti (Devlin et al, 1987)

Effetti metabolici a lungo termine dell’esercizio fisico aerobico Aumento della sensibilità insulinica aumento massa magra aumento capillarizzazione muscolare aumento trasportatori di glucosio nel muscolo aumento attività glicogeno-sintasi Modificazioni anti-aterogene del profilo lipidico aumento colesterolo HDL riduzione trigliceridi riduzione colesterolo LDL (specie LDL piccole dense)

Peculiarità del diabete tipo 2 in relazione all’esercizio fisico • L’esercizio ha effetti benefici sui meccanismi patogenetici della malattia e sui fattori di rischio cardiovascolare associati al diabete: è uno strumento di cura. • Non vi è ipoinsulinemia assoluta: difficilmente l’esercizio può precipitare uno scompenso metabolico. • L’eventuale iperinsulinemia è in genere conseguenza dell’insulinoresistenza e si riduce con il miglioramento della sensibilità insulinica (non è così se farmaco-indotta)

Concentrazione di glucosio nel plasma venoso (mg/dl) CRITERI DIAGNOSTICI DEL DIABETE MELLITO E DELLE ALTRE CATEGORIE DI ALTERATA REGOLAZIONE GLICEMICA Concentrazione di glucosio nel plasma venoso (mg/dl) Diabete mellito Digiuno ≥126 Digiuno <126 ma 2-h OGTT ≥200 Ridotta tolleranza glucidica Digiuno<126 e 2-h OGTT 140-199 Alterata glicemia a digiuno Digiuno 110-125 (prescinde da OGTT) Normalità Digiuno <110 e 2-h OGTT<140

Cambiamenti nel peso e nell’attività fisica in 3234 soggetti con IGT assegnati a un programma intensivo di modifica dello stile di vita*, metformina o placebo . peso (kg) Attività fisica (MET h / settimana) 4 8 Stile di vita 2 Placebo 6 -2 4 Metformina -4 Metformina 2 Stile di vita -6 Placebo -8 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 anni anni * dieta ipocalorica ipolipidica (obiettivo: calo ponderale ≥7%) + attività fisica moderata ≥150 min/settimana Diabetes Prevention Program, NEJM 2002

Effetto della modifica dello stile di vita o della terapia con metformina sulla comparsa di diabete tipo 2 in 3234 soggetti con IGT 40 Placebo Metformina p<0.001 30 Stile di vita (%) 20 10 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 anni Diabetes Prevention Program, NEJM 2002

Correlazione tra controllo glicemico, durata del diabete e retinopatia diabetica (Adattata da : The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 44:968, 1995) 24 Media HbA1c = 11% 10% 9% 20 16 Tasso di progressione della retinopatia 12 8% 8 7% 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Durata del follow-up (anni)

• • • • • • UKPDS - GLUCOSE CONTROL STUDY AGGREGATE CLINICAL ENDPOINTS Relative risk & 95%CI RR p CI 0.3 1 1.8 • Any diabetes-related endpoint 0.88 0.029 • Diabetes-related deaths 0.90 0.34 • All-cause mortality 0.94 0.44 • Myocardial infarction 0.84 0.052 • Stroke 1.11 0.52 • Microvascular 0.75 0.0099 Favours Favours intensive conventional

PREVALENZA DI DISORDINI METABOLICI NEL DIABETE TIPO 2 (Verona NIDDM Complications Study, n=1780) 80 % 60 40 20 Sovrappeso e obesità Adiposità centrale Ipertensione arteriosa Dislipidemia

SINDROME METABOLICA E ATEROSCLEROSI obesità centrale iperglicemia dislipidemia ipertensione ATEROSCLEROSI flogosi cronica disfunzione endoteliale stress ossidativo trombofilia

Probabilità di CHD in 8 anni (%) RISCHIO E FATTORI DI RISCHIO PER MALATTIE CARDIOVASCOLARI IN MASCHI DIABETICI DI ETA’ >40 anni (Framingham Study, 1979) Probabilità di CHD in 8 anni (%) 10 20 30 40 50 60 + 195 336 46 % 32 % non diabetici - 195 336 33 % 2% nei non-diabetici senza fattori di rischio - 195 185 8 % 3% Fumo - P.A. sistolica 135 Colesterolo 185

Perché consigliare l’attività fisica al soggetto diabetico? • Migliora il controllo glicemico • Migliora il profilo cardiovascolare • Riduce l’incidenza delle complicanze croniche • Migliora l’aspettativa di vita • Migliora il senso di benessere psico-fisico

Riduzione mortalità cardiovascolare Effetti favorevoli dell’esercizio fisico sui fattori di rischio cardiovascolare nel diabete tipo 2 • Riduzione glicemia • Aumento sensibilità insulinica • Riduzione colesterolo LDL e trigliceridi • Aumento colesterolo HDL • Riduzione tessuto adiposo, specie viscerale • Riduzione fattori pro-coagulanti • Controllo dell’ipertensione (lieve) Riduzione mortalità cardiovascolare

OBIETTIVI TERAPEUTICI per la riduzione del rischio cardiovascolare nel diabete mellito di tipo 2 Riduzione di peso corporeo e obesità viscerale HbA1c < 7.0 % Colesterolemia LDL < 100 mg/dl Colesterolemia HDL > 40 mg/dl Trigliceridemia < 150 mg/dl Pressione arteriosa < 135/85 mmHg Sospensione del fumo Attività fisica ( > 10 MET)

Effetti del training sul metabolismo energetico • Aumento dell’ossidazione dei lipidi • Diminuzione relativa dell’utilizzazione del glucosio • Minore produzione di acido lattico

Attività fisica raccomandata nel diabete tipo 2 Intensità 40-60% VO2max Durata 30 – 60 minuti/seduta Frequenza Almeno 3-4 volte alla settimana (preferibilmente tutti i giorni) Tipologia Aerobica

Attività consigliate (Sports di tipo aerobico) Podismo Marcia Ciclismo Ginnastica Nuoto Sci di fondo Canoa Danza Attività isometrica solo se supervisionata da persone esperte

CONTRIBUTO DEL GLUCOSIO E DEGLI FFA COME FONTE ENERGETICA IN RAPPORTO ALLA INTENSITA’ DELL’ ESERCIZIO GLUCOSE glucosio acidi grassi FFA 60 50 Ra Glucosio e FFA (µmol·kg-1·min-1) 40 30 20 10 % VO2 max 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 da Brooks e Trimmer, J Appl Physiol 80: 1073, 1996

Rischi connessi con l’esercizio fisico nel diabete tipo 2 Aggravamento complicanze croniche severe (retinopatia, piede diabetico) Evento cardiovascolare acuto • cardiopatia ischemica (silente!) • neuropatia autonomica

PERCENTUALE DI SOGGETTI DIABETICI CHE HANNO RAGGIUNTO IL LIVELLO RACCOMANDATO DI ATTIVITA’ FISICA E STIME DI ATTIVITA’ MEDIA DOPO 2 ANNI DI ATTIVITA’ EDUCATIVA INTENSIVA Intervento Controllo p<0.01 Di Loreto et al, 2003

Modificazioni osservate in base al livello di attività fisica raggiunto (MET) 1-10 11-20 21-30 31-40 > 40 Peso Kg + 0.8 + 1.0 + 0.03 - 1.8 - 4.6 - 3.8 - 4.5 + 0.1 + 3.4 + 0.6 + 1.0 - 0.06 - 1.5 - 2.4 - 5.6 - 7.1 + 1.1 + 2.1 - 0.3 + 0.1 - 0.9 - 0.44 - 6.4 - 2.9 - 10.2 - 3.4 + 2.9 - 48.2 - 2.6 - 2.2 - 3.8 - 0.88 - 5.5 - 4.8 - 10.7 - 5.3 + 5.6 - 55.2 - 3.7 - 3.0 - 1.11 - 6.6 - 7.4 - 6.3 + 10.4 - 57.4 - 3.2 - 7.1 - 1.19 - 9.2 - 10.9 - 7.7 + 6.3 - 68.4 - 4.3 Circonf. vita cm HbA1c % PA max mmHg PA min mmHg Col. tot mg/dl Col. LDL mg/dl Col. HDL mg/dl TG mg/dl CHD % p<0.05 Di Loreto et al, Diabetes Care 2005

Massimo carico di lavoro permesso nei diabetici Senza complicanze • Fino alla stanchezza • I parametri cardiovascolari e metabolici devono restare negli intervalli di normalità Con complicanze (clinicamente significative)

American Diabetes Association Position Statement 2004 American Diabetes Association Exercise and Diabetes • A graded exercise test may be helpful if a patient…..is at high risk for underlying cardiovascular disease, based on one of the following criteria: - age > 35 years - etc….. • In patients planning to partecipate in low-intensity forms of physical activity (<60% of max heart rate), such as walking, the physician should use clinical judgment id deciding whether to recommend an exercise stress test.

Esercizio fisico e diabete tipo 2 Precauzioni generali da adottare • Preferire attività aerobiche, regolari e non superiori al 50-60% della VO2 max • Sottoporsi a visita medica preliminare • Effettuare autocontrollo glicemico in caso di terapia farmacologica con insulina o sulfoniluree

Interazione fra sulfoniluree ed esercizio sull’omeostasi glucidica nel diabete Dopo assunzione di sulfonilurea (S) Dopo 60’ di esercizio al cicloergometro (E) Esercizio + sulfonilurea (E+S) Glicemia (mmol/l) Insulina (pmol/l) -60 70 130 190 6 7 9 10 11 8 -60 70 130 190 30 40 60 80 20 50   E+S   S  E S E Glibenclamide Glibenclamide * * esercizio esercizio minuti minuti (Larsen et al, Diabetes Care 1999)

Concentrazioni plasmatiche di FFA in 8 pazienti studiati in 3 occasioni: dopo sulfonilurea (S), dopo esercizio fisico (E) e dopo esercizio fisico combinato con sulfonilurea (E+S) -60 70 130 190 0.2 0.3 0.5 0.6 0.7 0.1 0.4 0.0  *  * * E * FFA (mmol/l) * * E+S *  S * Glibenclamide * esercizio minuti (Larsen et al, Diabetes Care 1999)

Attività fisica nella cura del diabete tipo 2 Indagini preliminari Valutare la presenza e la gravità di: 1. Retinopatia 2. Nefropatia 3. Coronaropatia (forme silenti!) e macroangiopatia 4. Neuropatia somatica 5. Neuropatia autonomica

Esercizio fisico e diabete Position Statement - American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabete Raccomandazioni in presenza di retinopatia Retinopatia non proliferante moderata-severa: evitare attività che possono incrementare marcatamente la pressione arteriosa Retinopatia proliferante: evitare qualsiasi attività strenua o che comporti una manovra di Valsalva, colpi o scuotimenti bruschi

Esercizio fisico e diabete Position Statement - American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabete Raccomandazioni in presenza di neuropatia periferica In caso di perdita della sensibilità al monofilamento: evitare attività che possono facilitare lesioni al piede (jogging, step, cammino prolungato, etc) favorire nuoto, bicicletta, esercizi agli arti superiori, etc

Il problema della neuropatia autonomica Altera il compenso emodinamico allo sforzo Espone il paziente ad un elevato rischio cardiovascolare e di lesioni al piede Non consente di utilizzare la frequenza cardiaca come indice di intensità dello sforzo Comporta una ridotta capacità di contrastare e percepire l’ipoglicemia Può provocare problemi digestivi con incoordinazione temporale fra effetto dei farmaci e assorbimento dei nutrienti Opportuno non far superare livelli di attività fisica percepiti come sforzo moderato

Esercizio fisico e diabete Position Statement of the American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabete Raccomandazioni in presenza di neuropatia autonomica Considerare scintigrafia con tallio per valutare la perfusione miocardica Monitorare attentamente la risposta pressoria allo sforzo evitare attività strenue o in ambienti caldi o freddi, porre attenzione all’idratazione

Esercizio fisico e diabete Position Statement of the American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabete Raccomandazioni in presenza di nefropatia porre attenzione al controllo pressorio

Captazione di ossigeno durante esercizio al cicloergometro nel diabete tipo 2 non complicato VO2 max VO2/  lavoro 5 10 15 20 25 30 35 * 3 6 9 12 ml x kg x min ml x kg x min controlli magri sedentari controlli obesi sedentari Regensteiner et al, 1998 diabetici tipo 2 obesi sedentari

Risposte all’esercizio submassimale nel diabete tipo 2 non complicato Lattacidemia VO2/ VO2 max 5 diabetici tipo 2 * 4 controlli obesi 90 mmol/l 3 % controlli obesi 60 controlli magri 2 30 1 controlli magri 20 w 30 w 80 w 20 w 30 w 80 w Regensteiner et al, 1998

Frazione di eiezione del ventricolo sinistro in diabetici tipo 2 a riposo e durante handgrip 70 * Controlli 60 T2DM 50 40 30 20 10 Resting Handgrip * p<0.01 vs controlli Scognamiglio et al, 2004

Adiposità e VO2 max in soggetti magri normoglicemici con familiarità di 1° grado per diabete tipo 2 Sensibilità insulinica Adiposità viscerale BMI 10 20 30 40 50 60 70 VO2 max ml/kg FFM x min * * 3 6 9 12 10 20 30 20 40 60 80 * cm2 IMGU (mg/kg FFM x min) Kg/m2 controlli familiari di diabetici Nyholm et al, 2004

insulinoresistenza riduzione attività fisica diabete tipo 2

Modificazioni della VO2 max dopo 3 mesi di training nel diabete tipo 2 (3 h/w 70-85% max) 5 10 15 20 25 30 35 * ml x kg x min controlli magri controlli obesi diabetici Base Dopo training * p<0.05 vs altri gruppi Brandemburg et al, 1999

Type 2 diabetes "Moderate weight training programs that utilize light weights and high repetitions can be used for maintaining or enhancing upper-body strength in nearly all patients with diabetes.“ American Diabetes association "It is recommended that resistance training at least 2 days per week should be included as part of a well-rounded exercise program for persons with type 2 diabetes whenever possible. A minimum of 8–10 exercises involving the major muscle groups should be performed with a minimum of one set of 10–15 repetitions to near fatigue. Increased intensity of exercise, additional sets, or combinations of volume and intensity may produce greater benefits and may be appropriate for certain individuals.“ American College of Sport Medicine

Elderly "High-resistance exercise using weights may be acceptable for young individuals with diabetes, but not for older individuals or those with long-standing diabetes." American Diabetes association "Because sarcopenia and muscle weakness may be an almost universal characteristic of advancing age, strategies for preserving or increasing muscle mass in the older adult should be implemented.... Strength training, in addition to its positive effects on insulin action, bone density, energy metabolism, and functional status, is also an important way to increase levels of physical activity in the elderly." American College of Sport Medicine

Attività fisica nella cura del diabete tipo 2 Norme generali L’attività fisica è uno strumento di cura e va fortemente incentivata L’attività fisica intensa non è necessaria; anche le passeggiate, effettuate con regolarità, comportano vantaggi metabolici L’attività fisica va comunque consigliata e quantificata singolarmente

Principali effetti degli ormoni tiroidei sul metabolismo intermedio + Pentosi Glucosio Glicogeno Lattato/Piruvato Trigliceridi FFA Acetil CoA Aminoacidi Proteine CO2 + H2O

Azioni metaboliche generali degli ormoni tiroidei -aumento consumo di O2 e substrati -aumento produzione e utilizzo ATP -aumento produzione calore aumento fabbisogno energetico aumento dispersione di calore aumento lavoro cardiaco a riposo

Ormoni tiroidei ed esercizio fisico Gli ormoni tiroidei controllano la produzione di energia e numerosi aspetti della fisiologia dell’unità neuromuscolare (modulazione sintesi proteine contrattili, regolazione flussi ionici transmembrana). L’esercizio fisico sembra esercitare modeste influenze sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

Azioni degli ormoni tiroidei a livello muscolare regolazione sintesi catene pesanti miosina aumento isoenzima alfa e riduzione isoenzima beta (prevalenza fibre tipo II, ad elevata attività ATP-asica ed efficienza contrattile) aumento Ca-ATPasi (potenziamento uptake del calcio nel reticolo sarco-plasmatico con aumento contrattilità) aumento Na/K-ATPasi (aumento efflusso cellulare di sodio con potenziamento contrazione e aumento consumo O2 e termogenesi)

AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI SUL CUORE Dirette regolazione geni specifici regolazione canali del calcio Indirette sensibilizzazione alle catecolamine vasodilatazione periferica aumento volemia

Principali geni modulati direttamente dagli ormoni tiroidei nei cardiomiociti • Isoforma alfa della catena pesante della miosina • Ca2+ATPasi del reticolo sarcoplasmatico • Adrenorecettore b1

Effetti emodinamici degli ormoni tiroidei rilassamento muscolatura liscia vasale  termogenesi T3  contrattilità miocardica az. cronotropa  volemia e massa eritrocitaria  sintesi Ca2+ ATPasi reticolo sarcoplasmatico  espressione adrenorecettori 1  sensibilità alle catecolamine  rilassamento diastolico  gettata cardiaca  resistenze vascolari  pressione diastolica  pressione sistolica

Effects of thyroid hormones on cardiac contractility (evaluated by the preejection period) 50 80 110 140 P<0.0001 Preejection period (ms) Hyperthyroid Subclin. Hyperthyroid Control Subclin. Hypothryroid Hypothyroid Kahaly and Dillmann, Endocr Rev 2005

Prevalenza alterazioni funzione tiroidea Femmine Maschi Ipertiroidismo 2 0.2 Ipotiroidismo 6 0.8

Ridotta tolleranza allo sforzo Osteoporosi (ipertiroidismo) Effetti avversi delle disfunzioni tiroidee sull’apparato osteo-muscolare Ridotta tolleranza allo sforzo Osteoporosi (ipertiroidismo) Miopatia (ipotiroidismo)

Manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo correlate all’attività fisica Debolezza, astenia Dispnea da sforzo Intolleranza all’esercizio fisico Pseudoipertrofia muscolare

Cause di ridotta efficienza muscolare nell’ipotiroidismo ridotta riserva cardio-vascolare riduzione VO2 max riduzione gittata cardiaca aumento lattato alterazioni metaboliche riduzione capacità di ossidazione substrati ridotta riserva polmonare alterata distribuzione flusso sanguigno miopatia

Meccanismi di ridotta efficienza muscolare nell’ipotiroidismo aumento fibre lente (tipo I) alterata funzione ossidativa mitocondriale riduzione ATP riduzione fosfocreatina diminuzione pH intracellulare precoce esaurimento glicogeno

Manifestazioni cliniche cardiovascolari dell’ipertiroidismo - tachicardia sinusale - ipertensione sistolica - aritmie sopraventricolari - dispnea da sforzo

SEGNI E SINTOMI DA ECCESSO DI CATECOLAMINE E DI ORMONI TIROIDEI Stato Reversibilità con Ipertiroidismo iperadrenergico b -blocco Frequenza cardiaca SI Gettata cardiaca SI Pressione arteriosa variabile differenziale SI Resistenze vascolari variabile SI Contrattilità cardiaca NO Metabolismo basale NO Retrazione papebrale SI SI SI Labilità emotiva, ansietà SI SI SI Forza muscolare SI

Manifestazioni cliniche dell’ipertiroidismo correlate all’attività fisica - tachicardia a riposo - ridotta tolleranza allo sforzo debolezza muscolare (specie muscoli prossimali ed estensori) - riduzione masse muscolari

Meccanismi di ridotta efficienza muscolare nell’ipertiroidismo - aumento frequenza cardiaca a riposo - aumento gettata cardiaca a riposo - aumento frequenza respiratoria e ventilazione - aumento contrattilità del muscolo - aumento consumo ossigeno (non coordinato con contraz.) ridotta efficienza estrazione e consumo ossigeno - aumento tendenza all’ipoglicemia nell’esercizio protratto

Parametri emodinamici nell’ipertiroidismo prima e dopo terapia Frequenza 60 80 100 120 140 b/min 2 3 4 5 6 7 8 l/min x m2 Indice cardiaco esercizio p<0.05 n.s. p<0.005 dopo terapia p<0.05 n.s. riposo p<0.05 riposo p<0.05 prima 35 40 45 50 55 ml/ m2 Indice di gettata sistolica 35 40 45 50 55 % Frazione di eiezione p<0.005 p<0.005 riposo n.s. riposo n.s. Machill e Scholz, 1994

Rate-pressure product (top), as a parameter of cardiac work, and work load at maximal exercise (bottom) in hyperthyroidism n.s. 3200 2800 Rate Pressure Product (bpm x mmHg) 2400 Hyperthyroid Control 2000 100 Work load (watt) 140 180 p=0.0001 Modified from Kahaly et al, Chest 1996

Ipertiroidismo “subclinico” Quadro biochimico caratterizzato da livelli soppressi di TSH con ormoni tiroidei all’interno dell’intervallo di riferimento

LEFT VENTRICULAR EJECTION FRACTION AT REST AND DURING EXERCISE IN PATIENTS RECEIVING TSH-SUPPRESSIVE THERAPY ** exercise rest 80 % 70 60 50 40 30 20 10 CONTROLS L-T4 **p<0.01 Biondi et al, JCEM 1996

EXERCISE CAPACITY IN SUBJECTS GIVEN TSH-SUPPRESSIVE L-T4 THERAPY Controls L-T4 Max workload (watts) Maximal exercise duration (min) 150 12 120 9 ** ** 90 6 60 3 30 **p<0.01 Biondi et al, JCEM 1996

ALTERAZIONI NELLA CAPACITA’ DI ESERCIZIO DURANTE TERAPIA TSH-SOPPRESSIVA Controlli (n=9) L-T4 (n=9) Carico dI lavoro max (watt) 117 + 12 102 + 14 * VO2 basale (ml/kg min) 3.9 + 0.5 4.2 + 1.2 VO2 max (m/kg min) 22 + 3 17 + 3 ** D VO2 / D Watt 10.4 + 2.3 8.2 + 2.6 * Soglia anaerobica (% VO2 max) 56 + 7 46 + 8 * * p<0.05; ** p<0.01 Mercuro et al, JCEM 2000