Regione del Veneto Istituto Oncologico Veneto Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Riunione annuale screening citologico Padova, 12 novembre 2008 Il test per la ricerca dell’HPV: prospettive di utilizzo nello screening Manuel Zorzi Registro Tumori del Veneto - IOV

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Utilizzo del test per la ricerca dell’HPV nello screening del cervicocarcinoma triage delle ASC-US triage delle LSIL in donne > 35 anni come indicatore di recidiva post- terapia nelle lesioni CIN2 – CIN3

Utilizzo del test per la ricerca dell’HPV come test di screening Pubblicazione dei risultati di due trial randomizzati controllati che hanno paragonato la performance del test per l’HPV con quella del pap test tradizionale. studio olandese trial svedese Risultati preliminari del trial multicentrico italiano NTCC. I dati definitivi saranno disponibili a fine 2008.

17.155 donne di età 29-56 anni follow up di 5 anni

Trial olandese. Diagnosi di CIN2+ e CIN3+ e Sensibilità Relative per round di screening Lesioni diagnosticate all’arruolamento HPV Pap Sensibilità Relativa (IC 95%) CIN 2+ 98 63 1.56 (1.14-2.13) CIN 3+ 68 40 1.70 (1.15-2.51) Lesioni diagnosticate al re-screening HPV Pap Sensibilità Relativa (IC 95%) 39 74 0.53 (0.36-0.78) 24 54 0.45 (0.28-0.72) Bulkmans, Lancet 2007.

Trial olandese. Diagnosi di CIN2+ e CIN3+ e Sensibilità Relative per round di screening Lesioni diagnosticate all’arruolamento HPV Pap Sensibilità Relativa (IC 95%) CIN 2+ 98 63 1.56 (1.14-2.13) CIN 3+ 68 40 1.70 (1.15-2.51) Lesioni diagnosticate al re-screening HPV Pap Sensibilità Relativa (IC 95%) 39 74 0.53 (0.36-0.78) 24 54 0.45 (0.28-0.72) Totale lesioni HPV Pap CIN2+ 137 CIN3+ 92 94

Rischio di anomalie cervicali in donne HPV+ e citologia negativa La maggioranza delle donne con test HPV+ in uno screening di popolazione hanno una citologia normale. Cosa succede negli anni successivi? Popolazione studiata 7200 donne 22-32a e 1300 donne 40-50a Tra le HPV + e citologia negativa Pap test anormale entro 5 anni: giovani 18%, anziane 24% CIN 3 o Cancro entro 10 anni: giovani 14%, anziane 21% Conclusione: un test HPV+ ha un’alta predittività per lesioni citologiche di alto grado anche se la citologia è risultata negativa Kjaer S et Al – Cancer Res 2006; 66: (21). Nov 2006

Rischio di anomalie cervicali in donne HPV- e citologia negativa Popolazione studiata 7200 donne 22-32a e 1300 donne 40-50a VPN per CIN2+ a 5 anni 99% nella coorte giovane e 99.6 % nella coorte anziana Kjaer S et Al – Cancer Res 2006; 66: (21). Nov 2006

Studio di coorte europeo. Incidenza di casi CIN 3+ a 6 anni dal test negativo (n=24.295) Incidenza cumulativa I.C. 95% HPV - 0.27% 0.12-0.45 PAP - 0.97% 0.53-1.34 a 3 anni 0.51% 0.23-0.77 Dillner J. BMJ. 2008 Oct 13.

Studio NTCC - fase 2 (25 – 60 anni) Convenzionale (Pap test) Sperimentale (HPV) Arruolate 24093 24565 Invii a colposcopia 3.4% 7.8% Sensibilità relativa per CIN2+ 25-34 anni 1 1.63 35-60 anni 3.50 VPP per CIN2+ 8.9% 7.2% 9.0% 8.0%

Test HPV di primo livello con triage citologico

75%

Test HPV di primo livello con triage citologico Razionale 1. Test più sensibile per primo: NON SI PERDONO LESIONI 2. Test più specifico per secondo: NON SI TROVANO LESIONI IN PIU’ PERO’ SI IDENTIFICANO DONNE A RISCHIO AUMENTATO (HPV+, PAP-) COMUNICAZIONE 50% lesioni in più

Test HPV di primo livello con triage citologico Riduzione degli invii a colposcopia No sovradiagnosi Possibilità di allungare l’intervallo di screening Virtuale assenza di doppio test inadeguato (riduzione della perdita di compliance)

Quale screening in era vaccinale?

Se il vaccino funziona, si dovrà continuare a screenare? Il vaccino è registrato da 9 a 26 anni. Per le donne ≥ 27 anni l’unica prevenzione possibile è lo screening. Esisterà quindi una popolazione target dello screening per oltre 30 anni. Il vaccino copre i due ceppi responsabili del 70% dei cancri invasivi. Lo screening triennale offre una protezione di più dell’80%. Passare al solo vaccino porterebbe a un aumento del rischio di cancro invasivo del 33%. Anche le donne vaccinate dovranno essere screenate. Come e quanto deve essere valutato. P.Giorgi Rossi 2007

SCREENING CON IL PAP TEST IN UNA POPOLAZIONE NON VACCINATA PARAMETRI sensibilità 75%, specificità 97%; proporzione di malate (CIN2+): 5 x 1000 75 25 597 19.303 672 100 19.900

SCREENING CON IL PAP TEST IN UNA POPOLAZIONE VACCINATA PARAMETRI sensibilità 75%, specificità 97%; proporzione di malate (CIN2+): 2.5 x 1000 37 13 599 19.351 636 50 19.950

PEGGIORAMENTO DELLA QUALITA’ DELLA CITOLOGIA DOVUTO ALLA VACCINAZIONE Riduzione progressiva della prevalenza di anomalie alla citologia Lavoro più noioso con calo dell’attenzione e del rigore: perdita di casi. Aumento dei falsi negativi e riduzione della sensibilità Maggior peso a lesioni reattive/infiammatorie: aumento dei falsi positivi e riduzione della specificità Ulteriore peggioramento del VPP Invii a colposcopia pressoché invariati (636 vs 672)

aumento del sovratrattamento PEGGIORAMENTO DELLA QUALITA’ DELLA COLPOSCOPIA DOVUTO ALLA VACCINAZIONE peggiore VPP della citologia: casistica a bassa prevalenza di lesioni aumento del sovratrattamento quadri colposcopici da HPV non-16 sono di più difficile interpretazione ed a concordanza più bassa

Il nuovo contesto 1. Popolazione vaccinata a ridotta prevalenza di malattia riduzione del VPP della citologia 2. Test HPV: protezione più durevole intervallo di screening più lungo minor n° di test nella vita minor rischio di sovratrattamento 3. Triage citologico: popolazione HPV+ a maggior rischio aumento del VPP della citologia

EFFETTO DELLA VACCINAZIONE SULLO SCREENING CON IL TEST HPV Casi attesi nelle vaccinate 1291 (5.7%) 28 51 165 1047 Casi osservati° (no vaccino) Screenate 24661 HPV+ (tutti i tipi) 1942 (7.9%) CIN3+ 59 CIN2 78 CIN1 236 Negative 1440 Quota dovuta a HPV 16/18* 52.1% 35.2% 30.0% 27.3% PPV per CIN2+: 6,1% PPV per CIN2+: 7,5% ° Ronco G. JNCI 2008;100:492-501. * Clifford. Lancet 2008;991-8.

EFFETTO DELLA VACCINAZIONE SULLO SCREENING CON IL TEST HPV ULTERIORE RIDUZIONE DEL PPV Storia naturale della malattia: - la probabilità di progressione delle infezioni da HPV non 16/18 è inferiore

STRATEGIE PER AUMENTARE IL VPP DEL TEST HPV NELLE VACCINATE triage citologico dei casi HPV+ allungare ulteriormente l’intervallo di screening alzare la soglia di positività al test utilizzare markers prognostici molecolari per il triage

QUANTO AUMENTARE L’INTERVALLO DI SCREENING NELLE VACCINATE? OBIETTIVO Aumentare la prevalenza di malattia (lesioni di alto grado da HPV non 16/18) - aumento del VPP - riduzione n° test nella vita e sovratrattamento RISCHIO Aumento dei cancri di intervallo

QUANTO AUMENTARE L’INTERVALLO DI SCREENING NELLE VACCINATE? RAZIONALE Storia naturale della malattia: - HPV 16 è il più rapido nell’indurre la trasformazione neoplastica - HPV 16 e 18 sono responsabili dell’80% degli AdK = parte rilevante dei cancri di intervallo

Test Positivity and Detection Numbers and Rates by Screening Test and Histological Lesion CIN2+ CIN3+ Conventional cytology (N = 21,446) n RR 58 1.00 20 HPV test, rlu ratio cutoff (N = 18,438) 77 1.54 22 1.28 2.00 3.00 5.00 73 1.46 21 1.22 10.00 70 1.40 1.16 Kotaniemi-Talonen L. Int J Cancer. 2008 Sep 12.

Distribution of women according to HPV DNA and histology results (n=24661) Ronco G. J Natl Cancer Inst 2008;100:492–501

Distribution of women according to HPV DNA and histology results (n=24661) 18% degli HPV+ Ronco G. J Natl Cancer Inst 2008;100:492–501

Nuove tecnologie a maggiore specificità Basate sul riconoscimento di cambiamenti associati all’oncogenesi, piuttosto che sull’infezione: - P16-INK4A HPV mRNA markers dell’integrazione dell’HPV markers di metilazione anomalie cromosomiche

La difficile coesistenza con i Pap test spontanei intervalli più brevi utilizzo di un singolo test difficoltà a distinguere tra vaccinate e non

ALARM Inadeguatezza della copertura vaccinale e/o dell’accesso allo screening copertura vaccinale inadeguata (<25%) riduzione del ricorso al Pap test (>30%) impatto negativo sul controllo del tumore della cervice uterina Goldhaber-Fiebert JD. JNCI. 2008;100(5):308-20

Disequità della copertura vaccinale e dell’accesso allo screening ALARM Disequità della copertura vaccinale e dell’accesso allo screening se la copertura vaccinale nelle pre-adolescenti è a carico della fascia a maggior adesione allo screening, benefici marginali della vaccinazione sullo screening pressoché inesistenti disparità di salute (incidenza e mortalità da cancro) possono aumentare o ridursi fortemente Kim JJ. Vaccine 26S (2008):K76-86.

Tipizzazione virale Discriminazione di HPV16/18 dagli altri tipi virali: sorveglianza epidemiologica sulle vaccinate follow up più stretto Distinzione tra infezioni persistenti e subentranti Sorveglianza epidemiologica della popolazione: prevalenza dell’infezione distribuzione dei tipi virali, fenomeni di rimpiazzo HPV16: maggior persistenza ed associazione a lesioni HR; HPV18: associazione a lesioni endocervicali di difficile visione

CONCLUSIONI integrazione tra vaccinazione e screening secondo criteri di qualità ed efficienza distinzione tra vaccinate e non introduzione di vaccini multivalenti: doppia popolazione di vaccinate vaccinazione di giovani adulte HPV- a bassa adesione allo screening

Situazione internazionale Paese Sesso Femmine (F) Maschi (M) V accinazione universale (età) Catch - up Tipo di offerta Gratuita (G) Pagamento (P) Rimborso (R) AMERICA e CANADA USA F 11 12 e 9 10 13 26 R Canada 9 AUSTRALIA Austr alia 18 e 18 R (12 26 anni) UNIONE EUROPEA Germania 17 R (fondi assicurativi) Italia Da valutare G Francia 14 e 15 23 (senza relazioni sessuali) totale a carico del SSF da luglio 2007 Norvegia Fino a 16 Lusse mburgo Fino a 18 Austria M 15 e donne (prima dell’inizio dell’attività sessuale) Svezia R (13 17 anni) Belgio Gran Bretagna Fino a 15

Campagna di vaccinazione anti HPV nel Veneto il Veneto ha proposto a partire dal 1 Gennaio 2008, l’offerta attiva e gratuita del vaccino anti-HPV alle ragazze nel corso del dodicesimo anno di vita - coorte 1996 e coorte 1997(dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni): vaccino somministrato prima dell’inizio dell’attività sessuale protezione elevata prima di un eventuale contagio con il virus HPV ragazze che frequentano la scuola dell’obbligo facilita l’offerta attiva anche a gruppi a rischio difficili da raggiungere.

La somministrazione del vaccino La vaccinazione anti-HPV verrà erogata attraverso le strutture delle Aziende ULSS deputate alla somministrazione delle vaccinazioni. Le utenti di altre coorti che lo richiedano (sotto i 26 anni), possono vaccinarsi presso i Servizi Vaccinali con pagamento di un prezzo agevolato (circa 50% del prezzo di mercato) di 105 euro a dose. Età target della vaccinazione a cavallo tra infanzia ed età adulta Importante ruolo nella promozione della vaccinazione: operatori sanitari dei DP pediatri di famiglia medici di medicina generale ginecologi.

Test prima della vaccinazione Unico strumento disponibile: tampone cervicale (test per HPV). Attualmente non viene indicato di eseguire il test prima della vaccinazione, perché: il test per l’HPV ad alto rischio è positivo solo per 10 donne su 100 tipizzazione dell’HPV: spesso positiva solo per alcuni tipi di HPV ma non per tutti. Rimane il problema se vaccinare la donna per gli altri tipi contenuti nel vaccino. 42

Obiettivi di copertura del programma di vaccinazione Raggiungimento di una copertura >95%, con tre dosi di vaccino, entro i cinque anni dall’inizio del programma di vaccinazione Es: per le ragazze nate nel 1996, che saranno invitate attivamente alla vaccinazione nel 2008, la copertura vaccinale sarà valutata al 31 dicembre 2009. 43

Avvio campagna vaccinale (dati del Servizio Sanità Pubblica e screening Regione Veneto) AULSS Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Set Ott Nov Dic 1   2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

% invitate al 31.07.2008

Adesione alla vaccinazione anti-HPV (al 31.07.2008) Coorte 1996