Terapia radiometabolica delle metastasi ossee in medicina nucleare con Samario-153: aspetti operativi Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma Facoltà di Medicina e Chirurgia Alberto Panese Scuola di Specializzazione in Fisica Sanitaria A.A. 2005-2006

Perché la terapia radiometabolica delle metastasi ossee? Nei pazienti neoplastici le metastasi ossee sono la più frequente causa di dolore resistente alle terapie Il trattamento con radiofarmaci Importante riduzione del dolore Rallentamento della progressione metastatica ossea, riduzione delle complicanze( fratture, compressione midollare, etc.) Scarsa o nulla influenza sulla sopravvivenza o sulla regressione delle metastasi ossee.

% incidenza di metastasi ossee all’autopsia Perché la terapia radiometabolica delle metastasi ossee? % incidenza di metastasi ossee all’autopsia Min. Max. Mammella 47 85 Prostata 33 85 Polmone 32 60 Tiroide 28 60 Rene 33 40 Gastrointestinale 3 11 Retto 8 13 Esofago 5 7

Vantaggi e svantaggi della terapia radiometabolica Irradiazione selettiva del volume bersaglio. Interessamento del tessuto trattato in tutte le possibili localizzazioni (anche diffuse e diversamente non raggiungibili). Limitazione della dose ai tessuti sani, utilizza radionuclidi b-emittenti i quali, consentono di confinare gli effetti dell’irradiazione prevalentemente a volumi circoscritti. Svantaggi Si ha comunque una irradiazione del corpo intero. La distribuzione del radiofarmaco nel volume bersaglio è spesso disomogenea. Pone seri problemi sul piano della radioprotezione.

Radiofarmaci utilizzati: caratteristiche fisiche fisico Energia β media (keV) % (abbondanza) Range medio H2O Energia γ (keV) (abbondanza 89Sr 50.5 giorni 583.3 100 1,98 mm 909.1 ~10-4 153Sm 46.7 ore 202.9 228.7 267.9 34.9 43.2 21.0 0,83 mm 103.2 28.3 186Re 90.64 ore 308.7 361.9 73.0 1,1 mm 137.2 8.7 (da ICRP Publication 38)

La dose da radiofarmaci La dose a carico di un dato volume dipende da: distribuzione corporea del radiofarmaco, caratteristiche fisiche del radioisotopo. La distribuzione corporea del radiofarmaco è dovuta a: cinetica del tracciante, condizioni fisiopatologiche del paziente.

Biocinetica dei radiofarmaci osteotropi La biocinetica di un farmaco studia l’andamento temporale dei processi di: assorbimento (passaggio delle molecole di farmaco dal sito di somministrazione al sangue) distribuzione (passaggio delle molecole di farmaco dal sangue ai tessuti) metabolismo (insieme delle biotrasformazioni del farmaco in vivo) escrezione (passagio delle molecole dal sangue all’esterno del corpo attraverso le urine, la bile, le feci o altre vie).

Farmacocinetica 153Sm - plasma e urine Curva di scomparsa ematica bi-esponenziale: 5,5 min Accumulo osseo Rapida escrezione urinaria, 65 minuti (clearance urinaria)

Farmacocinetica 153Sm - plasma I.Butti, G.Nicolini – VII Congresso Nazionale AIMN - 2004 Clearance plasmatica molto veloce, descrivibile con una curva triesponenziale, con tempi di dimezzamento biologico rispettivamente 4.1  2.9 min, 26  6.2 min, 5.5  0.8 ore.

Farmacocinetica 153Sm - urine L. Castorina et al. II Congresso AIFM - 2001

Farmacocinetica 153Sm – scheletro La cinetica dell’osso sano è simile a quella dell’osso metastatico, con la differenza che il radiofarmaco viene captato più velocemente nell’osso sano (tmax  1 ora per l’osso sano,  4 ore per quello metastatico). Successivamente, il radiofarmaco si fissa in modo stabile su entrambi (T1/2 biologico infinito) con rapporto di captazione 1:5. La cinetica dell’intero scheletro è quindi descrivibile con una curva monoesponenziale decrescente con tempo di dimezzamento effettivo pari al T1/2 fisico del 153Sm. Non ci sono ancora dati certi sulla suddivisione tra osso corticale e trabecolare e sulla distribuzione - superficiale o volumetrica  questi parametri influenzano fortemente la valutazione della dose alle metastasi e al midollo.

Farmacocinetica 153Sm

Farmacocinetica 186Re - plasma Clearance plasmatica descrivibile con una curva triesponenziale: si ha una fase iniziale di eliminazione molto veloce, con T1/2 rispettivamente dell’ordine di alcuni minuti e 1-2 ore, e una fase più lenta, con parziale ritorno al plasma dell’attività accumulata nei tessuti, con T ½ biologico  45 ore.

Farmacocinetica 186Re - urine Nelle urine, dopo 72-96 ore è presente ancora il 2-3% dell’attività iniettata. Escrezione urinaria nelle prime 24 ore dopo l’iniezione pari a 60%  7% , e dopo 72 ore pari a 74%  5%.

Farmacocinetica 186Re - scheletro E’ stata evidenziata un’elevata correlazione tra il BSI (cioè la frazione di scheletro che mostra evidenza scintigrafica di metastasi) e la frazione di attività non escreta per via renale. Il 186Re non si fissa stabilmente nell’osso, e quindi, a differenza che col 153Sm, si deve tener conto sia del decadimento fisico che di quello biologico; ne risulta un T1/2 eff = 734 ore per l’osso metastatico (rapporto di captazione 2:3).

Farmacocinetica 89Sr - modello ICRP L’ICRP n.53 fornisce un modello farmacocinetico specifico per lo 89Sr, secondo il quale una frazione dello 0.82% dello 89Sr somministrato, si distribuisce inizialmente nei tessuti molli, ed è largamente rimossa da essi con T1/2 di circa 2 giorni (sebbene una frazione dello 0.15% sia trattenuta per un tempo molto più lungo). Lo 89Sr inizialmente perso dai tessuti molli è in parte escreto e in parte captato dallo scheletro. La frazione massima dello 89Sr somministrato captata dallo scheletro è pari al 25%.

Farmacocinetica 89Sr - scostamento dal modello ICRP Il normale metabolismo dello 89Sr è modificato a causa dell’introduzione di un nuovo compartimento, non presente nel modello ICRP, costituito dalle metastasi in cui si verificano un’elevata captazione e una ritenzione prolungata. La ritenzione dello 89Sr nel corpo intero a 3 mesi dalla somministrazione (contributo tessuti molli trascurabile) è: 20% - per i pazienti con coinvolgimento metastatico lieve; tra 81 e 88% - per i pazienti con coinvolgimento metastatico totale e uniforme;

Farmacocinetica 89Sr – plasma, urine e scheletro La clearance plasmatica totale varia da 1.2 a 15.0 l/giorno, la clearance renale varia da 0.1 a 11.5 l/giorno (valore normale = 8.3 l/g). L’uptake di 89Sr nelle metastasi è molto rapido nei primi 30 minuti dopo la somministrazione, con un rapporto di captazione osso metastatico:osso sano da 2:1 fino a 25:1.

Confronti tra radiofarmaci Attività da somministrare Attività consigliate per terapia con radionuclidi osteotropi

Confronti tra radiofarmaci Efficacia terapeutica 153Samario % più alta per la scomparsa del dolore

Confronti tra radiofarmaci Ripetibilità La bassa mielotossicità consente, alla ricomparsa del dolore, la ripetizione del trattamento Intervallo minimo 8 settimane Riportati in letteratura anche 12 trattamenti consecutivi L’efficacia precedente conferisce maggior probabilità di ulteriore risposta Meglio radionuclidi a breve emivita e piccolo raggio di azione quale è il Samario-153

Aspetti radioprotezionistici nell’impiego di radiofarmaci per il trattamento delle metastasi ossee protezione dei lavoratori protezione della popolazione protezione del paziente

PROTEZIONE DEI LAVORATORI

Rischio di esposizione esterna 153Sm 15 Sv/h/GBq 48 mSv/h/GBq 240 mSv/h/GBq 186Re 4 “ 13 “ 380 “ 89Sr 0,2 “ 0,1 “ 16400 “

Rischio di esposizione da contaminazione esterna 153Sm 1,6 mSv/h 0,72 mSv/h 186Re 1,8 “ 0,91 “ 89Sr 1,8 “ 1,2 “

Valutazione dosi individuali a seguito dell’assistenza al paziente irradiazione esterna (1 h/giorno): < 100 Sv (153Sm) - < 50 Sv (186Re) - < 1 Sv (89Sr) irradiazione interna*: < 7 Sv (153Sm) - < 15 Sv (186Re) - < 6 Sv (89Sr) irradiazione delle mani da contatto con lenzuola contaminate**: < 2 mSv (153Sm e 186Re) - < 200 Sv (89Sr) * incorporazione di polveri da escreti dei pazienti - si suppone una volatilizzazione di tutta l’urina del primo giorno di trattamento ed una permanenza nel locale di 1 h ** si suppone che 300 ml di urine vadano a contaminare 50 x 50 cm2 di lenzuolo nel primo giorno di trattamento e un contatto diretto delle mani con le lenzuola

PROTEZIONE DELLA POPOLAZIONE

esposizione degli individui Esposizione della popolazione dovuta a pazienti portatori di radioattività I pazienti sottoposti ad indagine diagnostica o terapeutica con sorgenti non sigillate diventano a loro volta sorgenti di radiazioni esposizione degli individui della popolazione esposizione gruppo particolare L’esposizione degli individui della popolazione deve essere tale da garantire il rispetto del limite di dose di 1 mSv/anno vincolo di dose efficace assorbita dagli individui della popolazione (colleghi di lavoro, persone del pubblico con cui il paziente può entrare in contatto, ad esempio durante il viaggio di ritorno a casa, ecc.) pari a 0,3 mSv.

Esposizione della popolazione dovuta a pazienti portatori di radioattività Per le persone che volontariamente e consapevolmente assistono pazienti sottoposti a indagini o trattamenti con radiazioni ionizzanti: vengono fissati vincoli di dose dose efficace nell’arco di un ciclo terapeutico adulti 18 - 60 anni : 3 mSv adulti > 60 anni : 10 mSv Allegato 1, parte I, D. L.vo 187/00

Esposizione della popolazione dovuta a pazienti portatori di radioattività Rateo di dose a 1 m dal paziente al momento della somministrazione (Sv/h) Dose integrata per l’intero decadimento a 1 m dal paziente (Sv) 153Sm  10 < 250 186Re  1 < 100 89Sr < 0,01 < 10

Esposizione della popolazione dovuta a pazienti portatori di radioattività

Regolamentazione dei trattamenti ambulatoriali (D. L. vo 187/2000, All Regolamentazione dei trattamenti ambulatoriali (D. L.vo 187/2000, All.I, parte II) Non è necessario un ricovero protetto nel caso del trattamento delle metastasi scheletriche con: 89Sr per attività somministrata fino a 150 MBq 186Re “ “ “ 1,3 GBq 153Sm “ “ “ 3 GBq In tutti i casi devono essere fornite al paziente e rese note ai suoi familiari informazioni sui rischi dell’esposizione a radiazioni ionizzanti, istruzioni e norme di comportamento atte ad evitare il superamento dei vincoli di dose

PROTEZIONE DEI PAZIENTI

Giustificazione del trattamento in terapia radiometabolica (art. 3, D Giustificazione del trattamento in terapia radiometabolica (art. 3, D. L.vo 187/00) Giustificazione generale della pratica preliminare (alla sua prima adozione) periodica (soggetta a revisione, se necessario) Giustificazione della singola esposizione (medico prescrivente e medico specialista) bilancio individuale costo/beneficio

Ottimizzazione del trattamento in terapia radiometabolica (art. 4, D. L.vo 187/00) Lo specialista deve programmare individualmente l’esposizione dei volumi bersaglio tenendo conto che le dosi a volumi e tessuti non bersaglio devono essere le più basse ragionevolmente ottenibili.

Conclusioni radioprotezionistiche nell’impiego di radiofarmaci osteotropi Sia il rischio di irradiazione esterna che interna sia per i lavoratori che per la popolazione sono contenuti qualora si seguano adeguati protocolli di lavoro Pazienti É importante fare riferimento a linee guida autorevoli fare quello che indica la buona pratica clinica.