Deficit cognitivi e schizofrenia: nuove evidenze per la diagnosi Silvana Galderisi Dipartimento di Psichiatria, Università di Napoli SUN

La dimensione cognitiva: un ruolo nella diagnosi di schizofrenia? i sintomi positivi comprendono deliri e allucinazioni i sintomi negativi comprendono restrizioni dell’espressione emotiva, pensiero, linguaggio, piacere, motivazione e attenzione i sintomi cognitivi comprendono deficit nell’elaborazione e nell’apprendimento dell’informazione I comportamenti ostili comprendono etero-aggressività verbale o fisica i sintomi affettivi comprendono depressione e ansia, senso di colpa, tensione e irritabilità negativa ostilità affettiva cognitiva Disorganizzazione Comprende disorganizzazione del linguaggio e del comportamento Positivo Schizophrenia is a complex heterogeneous disorder characterised by positive, negative, cognitive, affective and hostile symptoms. These five symptom clusters vary in relative severity between individuals and within a single individual over time. Furthermore, some symptoms (e.g. negative or cognitive symptoms) may be less readily apparent than others. However, the combined impact on patient function can be very severe, and all aspects need to be addressed for effective patient management. There are two major definitions used in the diagnosis of schizophrenia: the DSM-IV definition and the ICD-10 definition. A DSM-IV diagnosis requires a patient to have had at least two of the following symptoms for one month: delusions, hallucinations, incoherent or disorganised speech, severely disorganised or catatonic behaviour, or any negative symptom. An ICD-10 diagnosis requires one very clear symptom or two less clear symptoms from the following list for one month: thought insertion or withdrawal, delusions of control, hallucinatory voices, persistent delusions, persistent hallucinations, broken or incoherent speech, catatonic behaviour, negative symptoms, or a significant and consistent change in personal behaviour. positivo Adattato da Stahl SM. Psicofarmacologia essenziale. Capitolo 10. 2000.

Disfunzioni cognitive e criteri diagnostici Le disfunzioni cognitive sempre più sono considerate un aspetto centrale del disturbo schizofrenico, tuttavia non fanno parte dei criteri diagnostici

Disfunzioni cognitive e descrizione della Schizofrenia del DSM-IV-TR “I sintomi caratteristici della schizofrenia comprendono una serie di disfunzioni cognitive ed emotive: la percezione, il pensiero deduttivo, il linguaggio e la comunicazione, il monitoraggio del comportamento,… la fluenza… la volontà, l’iniziativa e l’attenzione”

? Deficit cognitivi e diagnosi di schizofrenia Che cosa si intende Quanto sono frequenti Sono un tratto o uno stato Sono stabili o progressivi Sono specifici o aspecifici Hanno implicazioni ai fini dell’esito Devono essere inclusi nei criteri diagnostici Tuttavia, a sottolineare l’eterogeneità della sindrome schizofrenica, i dati presentati nella diapositiva depongono per l’assenza di disfunzioni cognitive in molti soggetti che poi sviluppano la sindrome.

? Deficit cognitivi e diagnosi di schizofrenia Che cosa si intende Quanto sono frequenti Sono un tratto o uno stato Sono stabili o progressivi Sono specifici o aspecifici Hanno implicazioni ai fini dell’esito Devono essere inclusi nei criteri diagnostici Tuttavia, a sottolineare l’eterogeneità della sindrome schizofrenica, i dati presentati nella diapositiva depongono per l’assenza di disfunzioni cognitive in molti soggetti che poi sviluppano la sindrome.

Schizofrenia e disfunzioni cognitive Attenzione Memoria Funzioni esecutive Abilità cognitive generali (QI) Cognitività o Intelligenza sociale

? Deficit cognitivi e diagnosi di schizofrenia Che cosa si intende Quanto sono frequenti Sono un tratto o uno stato Sono stabili o progressivi Sono specifici o aspecifici Hanno implicazioni ai fini dell’esito Devono essere inclusi nei criteri diagnostici Tuttavia, a sottolineare l’eterogeneità della sindrome schizofrenica, i dati presentati nella diapositiva depongono per l’assenza di disfunzioni cognitive in molti soggetti che poi sviluppano la sindrome.

Mean Neurocognitive Effect Sizes Ordered By Magnitude and Corrected for Sample Size Test or construct Md SD n % pts below md Global Verbal Memory 1.41 0.59 31 78 Bilateral Motor Skill 1.30 0.38 5 77 Performance IQ 1.26 1.00 17 Continuous Performance 1.16 0.49 14 75 Word Fluency 1.15 29 Stroop Test 1.11 6 74 WAIS-R IQ 1.10 0.72 35 Token 0.98 7 71 Tactile-Transfer 1.71 12 Selective Verbal Memory 0.90 0.62 70 Wisconsin Card Sort 0.88 0.41 43 69 Verbal IQ 0.66 27 Unilateral Motor Skill 0.86 0.39 Trail Making-Part B 0.80 0.50 15 68 Nonverbal Memory 0.74 1.98 67 Trail Making-Part A 0.70 0.36 66 Facial Recognition 0.61 8 64 Digit Span 0.43 18 Line Orientation 0.60 0.63 4 Non-WAIS-R IQ 0.51 Vocabulary 0.53 0.21 38 62 Block Design 0.46 61 Md= mean effect size corrected for sample size; n = number of indipendend studies in the database for each mean effect size. % pts below md = percentage of patients below the median (estimates of the proportion of patients scoring below the median of the joint patient-control aggregate sample derived from Rosenthal and Rubin’s (1979, 1982).

Deficit delle funzioni cognitive: solo in una percentuale dei pazienti o in tutti? La possibilità che i deficit cognitivi siano relativi al potenziale premorboso del singolo individuo spiegherebbe l’area di sovrapposizione tra la prestazione ai test fornita dai pazienti con schizofrenia e quella osservata nei soggetti sani di controllo

Keefe et al, 2005

? Deficit cognitivi e diagnosi di schizofrenia Che cosa si intende Quanto sono frequenti Sono un tratto o uno stato Sono stabili o progressivi Sono specifici o aspecifici Hanno implicazioni ai fini dell’esito Devono essere inclusi nei criteri diagnostici Tuttavia, a sottolineare l’eterogeneità della sindrome schizofrenica, i dati presentati nella diapositiva depongono per l’assenza di disfunzioni cognitive in molti soggetti che poi sviluppano la sindrome.

Deficit cognitivi: Tratto? La compromissione deve essere identificabile In epoca premorbosa All’esordio Nelle fasi di remissione dei sintomi

Deficit cognitivi: Tratto o stato? Assenza di correlazione tra disfunzioni cognitive e sintomi in adolescenti affetti da schizofrenia. Banaschewski et al, Eur Child Adolesc Psychiatry 2000;9(1):11-20 Correlazioni poco robuste tra disfunzioni cognitive e sintomi in adulti affetti da schizofrenia Elvevag B, Goldberg TE.. Crit Rev Neurobiol 2000;14(1):1-21.

Schizofrenia e disfunzioni cognitive Le disfunzioni cognitive non rappresentano un epifenomeno dei sintomi (Nuechterlein et al, 1991; 1992; Finkelstein et al, 1997). Assenza di correlazione tra disfunzioni cognitive e durata della psicosi non trattata (Hoff et al, 1999; Norman et al, 2001; Amminger et al, 2002) Alcune disfunzioni possono precedere l’esordio dei sintomi e rappresentare un fattore di rischio (Erlenmeyer-Kimling and Cornblatt, 1987; Main et al, 1992; Cornblatt e Keilp, 1994; Finkelstein et al, 1997).

Poor premorbid cognitive functioning and schizophrenia Poor performance in school Done et al., BMJ 1994 Jones et al., Lancet 1994 Van Oel et al., Am J Psy 2002 Fuller et al., Am J Psy 2002 Olin et al., Br J Psy 1998 Poor performance at military inducement David et al., Psy Medicine 1998 Davidson at al AJP 1998 National Collaborative Perinatal Project Kremen et al., AJP 1998 Cannon et al., Schiz Bull 2000 Niendam et al., AJP 2003 Small mean group differences but all studies were positive Davidson, courtesy

Distribuzione del QI in epoca premorbosa

Disfunzioni cognitive e vulnerabilità alla schizofrenia: un endofenotipo La presenza di tali disfunzioni in soggetti a rischio prima dello scompenso psicotico indica che esse rappresentano un fattore di vulnerabilità Genetica? Acquisita? It is proposed that they may in fact be considered to be the “endophenotype” for schizophrenia.8,20 An endophenotype is an intermediate expression of the genetic predisposition for a disease that is expressed endogenously, in contrast to exogenous/ observable, that is, behavioural, phenotypes such as psychosis. The finding of cognitive impairments in the unaffected relatives of patients with schizophrenia, even second-degree relatives,32,33 lends further support to this hypothesis.

Interazioni tra suscettibilità genetica e fattori ambientali di rischio L’azione dei geni sui circuiti neuronali può influenzare l’attenzione, la memoria, i processi ideativi e l’affettività Un assetto genetico sfavorevole si può manifestare come un ritardo mentale lieve o ai limiti della normalità (disturbi dell’ideazione, compromissione dell’attenzione) in assenza di fattori di rischio ambientali In interazione con fattori di rischio ambientali (denutrizione della madre, trauma cranico, abuso di sostanze, stress socioambientale) le disfunzioni cognitive possono manifestarsi come schizofrenia

Environmental factors Low SES Substance Abuse Urbanicity Perinatal Complications Elderly father Dysbindin-1 COMT NRG-1 Abnormal Emotional regulation Attention Memory Perception Genes: Multiple susceptibility genes each of small effect Cells: Abnormalities in enzymes DA signal/noise Nicotine or cannabinoid receptors Systems: Abnormal cortical micro-circuits neural connections & information processing Abnormal Thought, speech, cognitive performance Abnormal Behavior A continuum of symptoms clusters of various severity Psychiatric Diagnosis Adapted from D Weinberger

* Associazione significativa tra il genotipo e la prestazione ai test che valutano attenzione e funzioni esecutive

M. Davidson, courtesy

? Deficit cognitivi e diagnosi di schizofrenia Che cosa si intende Quanto sono frequenti Sono un tratto o uno stato Sono stabili o progressivi Sono specifici o aspecifici Hanno implicazioni ai fini dell’esito Devono essere inclusi nei criteri diagnostici Tuttavia, a sottolineare l’eterogeneità della sindrome schizofrenica, i dati presentati nella diapositiva depongono per l’assenza di disfunzioni cognitive in molti soggetti che poi sviluppano la sindrome.

Disfunzioni neurocognitive in Pazienti al Primo Episodio di Schizofrenia confrontati con controlli sani Bilder et al, AJP, 2000.

La maggior parte degli studi non ha riscontrato deterioramento... Schizofrenia e disfunzioni cognitive La maggior parte degli studi non ha riscontrato deterioramento... Sweeney et al, 1991 Nopoulos et al, 1994 Censits et al, 1997 Rund, 1998 (15 studies, at least 1 y follow-up)

Disfunzioni cognitive stabili o progressive? ...ma presentano alcune limitazioni metodologiche: Valutazioni ad intervalli non uniformi di gruppi misti di pazienti cronici e al primo episodio Baseline senza, follow up con farmaci

Valori dell’indice di deterioramento I pazienti cronici hanno una prestazione peggiore ai test della WAIS–R sensibili al deterioramento Valori dell’indice di deterioramento 1°Episodio=0.11 Possibile deterioramento Cronici=0.24 Sicuro deterioramento Bilder et al, 1992

Deficit cognitivi e progressione della malattia Nei bambini affetti da schizofrenia la riduzione del QI dopo l’esordio della malattia è il risultato dell’incapacità di acquisire nuove informazioni piuttosto che la perdita di abilità o conoscenze precedentemente acquisite. I punteggi QI nei bambibi con psicosi ad esordio infantile declinavano significativamente dopo l’esordio della psicosi, ripsetto ai controllo sani, mentre i punteggi grezzi no. Bedwell JS et al, Am J Psychiatry 1999;156(12):1996-7

Deficit cognitivi e progressione della malattia Ritardo nell’apprendimento di nuove abilità piuttosto che deficit neuropsicologico statico Nei bambini che svilupperanno il disturbo c’è un ritardo nell’acquisizione di quelle abilità più avanzate di ogni fase di sviluppo. Tale difficoltà sarebbe in relazione con un’insufficiente capacità di elaborazione dell’informazione, con conseguente sovraccarico di informazione e dunque compromissione cognitiva In keeping with these findings, Keshavan and Hogarty29 hypothesize that deficits in social cognition (related to the construct of emotional intelligence as formulatedby Mayer et al30 and popularized by Goleman31) are central to the pathophysiology of schizophrenia. They posit that adolescents who are predisposed to schizophrenia may use prepubertal (concrete, as opposed to abstract) processing styles that are insufficient for the more complex, abstract requirements of adult cognition, thus not getting the gist of the subtleties and nuances of adolescent or adult social interaction. social cognition may be regarded as that cognitive skill set that is at the cusp of development, or coming online, during adolescence, and one may hypothesize that individuals who are vulnerable to schizophrenia cannot cope with the huge information processing capacity that must be involved in acquiring these skills Asarnow et al, Schizophr Bull 1994;20(4):647-69

IQ <85 IQ >85 Declining cognitive functioning 75% (30% of all future patients) Declining cognitive functioning 75% Only IQ decline ( or “lower than expected IQ” ) was associated with increased risk of schizophrenia. IQ increase was not associated with risk of schizophrenia IQ >85 (70% of all future patients) Declining cognitive functioning 23%

Galderisi et al, Am J Psychiatry 2002; 158: 983-990 Riduzione dei punteggi alla WAIS-R in pazienti schizofrenici con e senza sintomi negativi primari e persistenti ** § * 55 65 75 85 95 105 115 IQ SD SND CS DS NDS HC * Significant difference with respect to controls, *p.0006, **p.00005. § Significant difference between DS and NDS, p.04 Galderisi et al, Am J Psychiatry 2002; 158: 983-990

? Deficit cognitivi e diagnosi di schizofrenia Che cosa si intende Quanto sono frequenti Sono un tratto o uno stato Sono stabili o progressivi Sono specifici o aspecifici Hanno implicazioni ai fini dell’esito Devono essere inclusi nei criteri diagnostici Tuttavia, a sottolineare l’eterogeneità della sindrome schizofrenica, i dati presentati nella diapositiva depongono per l’assenza di disfunzioni cognitive in molti soggetti che poi sviluppano la sindrome.

Is abnormal cognitive functioning impaired only in schizophrenia or in most psychiatric disorders ES below mean Weiser et al, Acta Psychiat Scand, 2004; 110: 471

E’ corretto concludere che c’è un pattern specifico? L’apparente specificità del pattern potrebbe essere dovuta a differenze nei livelli di complessità e di difficoltà e ad altre proprietà psicometriche dei test neuropsicologici. E’ possibile che alcune abilità, o i test utilizzati per la valutazione di tali abilità, siano più sensibili ai test globali, non specifici

Neuropsychological findings before covarying for general abilities (Galderisi et al, 2002) Deficit Nondeficit Controls Executive Functions WAIS-R Digit frw+bkw 7.83.6** 8.43.2* 10.53.4 Trail Making: flexibility index (B-A) 86.153.0*** 77.757.5*** 34.418.4 Figure interference 15.013.0*** 11.69.3*** 5.74.6 WCST: categories 3.02.3*** 3.22.2*** 4.81.6 perseverative errors 28.319.7* 26.419.7* 18.011.4 Focused Attention CPT-AX errors 5.26.1** 3.45.0 1.52.3 WAIS-R Digit Symbol 4.01.8***§ 5.22.7*** 8.62.7 Explicit Memory delayed recalls 8.33.2*** 8.33.1*** 12.12.2 figure identifications 49.512.1*** 52.412.4*** 63.15.3

Neuropsychological findings after covarying for general abilities (Galderisi et al, 2002) Deficit Nondeficit Controls Executive Functions WAIS-R Digit frw+bkw 7.83.6 8.43.2 10.53.4 Trail Making: flexibility index (B-A) 86.153.0* 77.757.5* 34.418.4 Figure interference 15.013.0 11.69.3* 5.74.6 WCST: categories 3.02.3 3.22.2* 4.81.6 perseverative errors 28.319.7 26.419.7 18.011.4 Focused Attention CPT-AX errors 5.26.1 3.45.0 1.52.3 WAIS-R Digit Symbol 4.01.8** 5.22.7** 8.62.7 Explicit Memory delayed recalls 8.33.2** 8.33.1** 12.12.2 figure identifications 49.512.1* 52.412.4** 63.15.3

Hill et al, Am J Psychiatry 2004; 161:996–1003 Patients with psychotic depression had a pattern of CI that was similar to but less severe than that of pts with schizophrenia. In contrast, pts with nonpsychotic unipolar depression had a neuropsychological profile that was similar to that of HS, but included mild impairment of attention. Patients were assesses before any lifetime exposure to antipsychotic treatment, minimizing confounds by matching demographically. Patients with psychotic depression and schizophrenia differed only on measures of attention and executive functions Hill et al, Am J Psychiatry 2004; 161:996–1003

Neuropsychological Deficits in First Episode Schizophrenia and Affective Disorder Albus M, et al. Acta Psychiatr Scand. 1996;34:87-93

Jeste et al, Am J Psychiatry, 1996, 153:490

Il profilo neurocognitivo dei pazienti affetti da schizofrenia è diverso da quello dei pazienti con disturbi dell’umore? Sono state più spesso riportate differenze quantitative tra i profili cognitivi dei pazienti con schizofrenia e quelli dei pazienti con disturbi dell’umore, tuttavia non vi è sufficiente evidenza che le differenze siano qualitative Se le differenze sono esclusivamente quantitative, non è possibile escludere che semplicemente riflettano la diversa gravità della patologia

? Deficit cognitivi e diagnosi di schizofrenia Che cosa si intende Quanto sono frequenti Sono un tratto o uno stato Sono stabili o progressivi Sono specifici o aspecifici Hanno implicazioni ai fini dell’esito Devono essere inclusi nei criteri diagnostici Tuttavia, a sottolineare l’eterogeneità della sindrome schizofrenica, i dati presentati nella diapositiva depongono per l’assenza di disfunzioni cognitive in molti soggetti che poi sviluppano la sindrome.

Disfunzioni Cognitive Psicopatologia Disabilità Sociale

? Deficit cognitivi e diagnosi di schizofrenia Che cosa si intende Quanto sono frequenti Sono un tratto o uno stato Sono stabili o progressivi Sono specifici o aspecifici Hanno implicazioni ai fini dell’esito Devono essere inclusi nei criteri diagnostici Tuttavia, a sottolineare l’eterogeneità della sindrome schizofrenica, i dati presentati nella diapositiva depongono per l’assenza di disfunzioni cognitive in molti soggetti che poi sviluppano la sindrome.

Deficit Cognitivi e Criteri Diagnostici della Schizofrenia I deficit cognitivi sono una caratteristica fondamentale della schizofrenia, relativamente stabile, indipendente dalla sintomatologia e con un certo grado di specificità rispetto ai disturbi dell’umore Dovrebbero entrare a far parte dei criteri diagnostici del disturbo

Deficit Cognitivi e Criteri Diagnostici della Schizofrenia Tuttavia: Difficoltà nell’individuare misure relativamente semplici, affidabili, standardizzate e sufficientemente specifiche There are precedents for adding criteria for schizophrenia that have had similar difficulties in being used. For example, formal thought disorder is difficult to define and quantify in a reliable way. The DSM-III-R wording of incoherence or marked loosening of associations” proved to have extremely variable rates of diagnosis across several large samples of patients with schizophrenia. This wording was therefore replaced in DSM-IV by the more generic term “disorganized speech” and does not include a severity specifier.113 Similarly, there was difficulty defining negative symptoms, which are harder to assess clinically than the more obvious positive symptoms.Aside from the aim of utility of diagnostic criteria, DSM-IV makes the point that it serves as an educational tool to teach psychopathology (p. xv).3 This alone is a compelling reason for the criteria to incorporate all core characteristics of the disease. The question arises as to whether cognitive impairments hould be added as an essential criterion, that is, as a stand-alone criterion.

It is proposed that it be linked to the “social or occupational dysfunction” criterion (Criterion B), because there is a close association between cognitive deficits and level of functioning5 and because Criterion B is a chronic or enduring criterion (as is cognitive deficit in schizophrenia), whereas the A criteria are acute or episodic.

Measurement And Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia