Farmacovigilanza ed errore terapeutico Napoli - 27 Gennaio 2007 La Farmacovigilanza come strumento di ricerca Roberto Leone U.O. di Farmacologia Medica, Università di Verona Centro di Riferimento Regionale sul Farmaco del Veneto: Unità di Farmacovigilanza WHO Reference Centre for Education and Communication in International Drug Monitoring

Ricerca per una migliore definizione del rapporto benefici/rischi Efficacia clinica Reazioni avverse

Luci ed ombre: perché? MONDO IRREALE MONDO REALE Numero illimitato di pazienti Durata variabile Pazienti non selezionati Patologie multiple Politerapia Pratica medica quotidiana Numero limitato di pazienti Durata limitata e stabilita Pazienti selezionati Poco orientate sulle ADR Sperimentazioni cliniche premarketing

Segnale Cosa cerchiamo? Reazioni avverse da farmaci inattese (non note) e gravi Aumento della frequenza di ADR note e gravi Segnale

? SEGNALI IPOTESI VERIFICA DECISIONI INFORMAZIONE Modifica scheda tecnica, suggerimenti per la prescrizione, ritiro del farmaco

La ricerca dei segnali in farmacovigilanza Analisi qualitativa Valutazione caso per caso Analisi quantitativa Individuazione automatizzata dei segnali

La ricerca automatizzata del segnale in un database Parola chiave “disproporzionalità” o maggiore di quanto aspettato

e Proportional Reporting Ratio (PRR) a/(a+b) c/(c+d) a b c d a ADR Sospetta Altre ADR Farmaco sospetto a b Altri farmaci c d a Farmaco AE DataBase b c d a/(a+b) c/(c+d) PRR = e d c b a PRR CI ÷ ø ö ç è æ + ± = 1 96 . ) ln( % 95

Uso del proportational reporting rate (PRR) per la generazione del segnale di allarme Waller PC, Lee EH. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1999; 8: 535-552 Proporzione di segnalazione di uveiti da rifabutina 41/55= 0,75 Proporzione per tutti gli altri farmaci 754/592.712 = 0,0013 PRR 0.75/0.0013 = 577

Aspetti qualitativi e quantitativi nella ricerca del segnale Disproporzionalità (PRR, ROR, analisi Bayesiana) Documentazione della segnalazione (dechallenge, rechallenge, dati clinici, ecc.) Presenza di una reazione grave (WHO critical term list) Associazione farmaco-reazione sconosciuta Rilevanza clinica della segnalazione Numero assoluto delle segnalazioni Anemie emolitiche gif: sono nei Bambini?

Possibili bias nella ricerca dei segnali Sottosegnalazione, effetto Weber, bias di notorietà Qualità delle segnalazioni Terminologia utilizzata Procedure di codifica

Numero di segnalazioni da statine in Veneto nel periodo Gennaio 2000- Dicembre 2003 Numero di report Gennaio 2000 Dicembre 2003 Agosto 2001

Andamento delle segnalazioni di tosse da ACE-inibitori in Veneto-TN e Lombardia N. segnalazioni Nota CUF n. 73 Ritiro nota 73

L’analisi dei segnali del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF) www.gruppogif.org

Database GIF Segnalazioni di ADR dal: 1988 Veneto 1993 Lombardia 1993 Provincia Autonoma di Trento 2000 Emilia-Romagna 1996 Sicilia 2003 Friuli Venezia Giulia 2005 Campania 2006 Toscana

Database GIF Oltre 4000 segnalazioni l’anno Circa 35% gravi, 25-30% da vaccini Circa 42000 segnalazioni presenti nel database Ricerca dei segnali condotta due volte l’anno Risultati disponibili sul sito web del GIF (www.gruppogif.org) e sul bollettino FOCUS

Segnalazioni del 2005 in Italia (dato AIFA) Abitanti

Pubblicazioni scientifiche legate all’attività del GIF Spontaneous reporting of adverse drug reactions in an Italian Region: six years of analysis and observations. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 1995 Attitudinal survey of adverse drug reaction reporting by health care professionals across the European Union. European Journal of Clinical Pharmacology 1997 Brodimoprim: adverse drug reactions from spontaneous reporting. British Journal of Clinical Pharmacology 1997 Potential interaction between warfarin and ocular chloramphenicol. The Annals of Pharmacotherapy 1999 Nimesulide and renal impairment. European Journal of Clinical Pharmacology 1999 Cutaneous reactions to drugs. An analysis of spontaneous reports in four Italian regions. British Journal of Clinical Pharmacology 1999 (con Dr. L. Naldi) Spontaneous reports of ticlopidine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura from two Italian regions. Archives of Internal Medicine 1999

Pubblicazioni scientifiche legate all’attività del GIF Spontaneus reporting of drug-related hepatic reactions from two italian regions (Lombardy and Veneto). Digestive Liver Diseases 2000 Adverse drug reactions related the use of NSAIDs with a focus on nimesulide. Results of spontaneous reporting from a northern Italian area. Drug Safety 2001 Adverse drug reactions related to the use of fluoroquinolone antimicrobials. An analysis of spontaneous reports and fluoroquinolone consumption data from three Italian regions. Drug Safety 2003 Drug-induced anaphylaxis: case/non-case study based on an Italian pharmacovigilance database. Drug Safety 2005 Fluvastatin and hepatic reactions. A signal from spontaneous reporting in Italy. Drug Safety 2006 Hepatic adverse drug reactions: a case/non-case study in Italy. European Journal of Clinical Pharmacology 2007. Use and safety profile of antiepileptic drugs in Italy. European Journal of Clinical Pharmacology 2007

Un esempio di percorso: fluvastatina e reazioni epatiche These are well known reactions, but, in our opinion, the real problem is the continual increase of writing prescriptions. In this case feed-back, which underlines the risk/benefit ratio, as well as the cost/benefit ratio, strongly favours ASA. (?) Serious haematological reactions are reported as rare in the literature but….

Pazienti con reazioni epatiche Proportional Reporting Ratio = a/(a+b) c/(c+d) Pazienti con reazioni epatiche Pazienti con altre ADR Fluvastatina (a) 69 (b) 125 Altri farmaci (c) 1242 (d) 30170 69/194 PRR = 1242/31412 = 8,99

Confronto tra i PRR ( IC 95%) di reazioni epatiche associate alle diverse statine

Principali reazioni epatiche da statine nel database del GIF Atorv Fluva Prava Rosu Simva Bilirubinemia: alte. 1 - Danno epatocell ↑ Enzimi epatici 25 32 8 3 31 Epatite 4 26 2 10 Epatite colestatica 5 Epatomegalia Funzione epatica alterata ↑ Gamma –GT Ittero Our data seem to indicate a certain dispoportion in favour of this type of ADRs.

Fluvastatina e reazioni epatiche La scheda tecnica La scheda tecnica fluvastatina: reazioni gravi a carico del fegato molto rare, con un’incidenza <0,01%; aumento transaminasi, oltre 3 volte i limiti superiori della norma, nell’1-2% dei pazienti. Tutto ciò non si discosta molto da quanto riportato nelle schede tecniche delle altre statine. Our data seem to indicate a certain dispoportion in favour of this type of ADRs.

Fluvastatina e reazioni epatiche La letteratura (continua) Denus S, Spinler SA, Miller K, Peterson AM. Statins and liver toxicity: a meta-analysis. Pharmacotherapy 2004 May;24(5):548-91 Un trattamento con statine, a dosi basse o moderate non è associato ad un aumento significativo della quota di pazienti in cui si manifestano anormalità nei test di funzionalità epatica. La fluvastatina, invece, è associata ad un aumento significativo di tale quota (p=0,04) rispetto al placebo. Perché solo la fluvastatina? Probabilmente perché è l’unica ad essere metabolizzata dall’isoforma CYP2C9 del citocromo P450. Recenti dati suggeriscono che i polimorfismi di questa isoforma potrebbero influenzare la farmacocinetica della fluvastatina nei volontari sani.

? SEGNALE IPOTESI VERIFICA DECISIONI INFORMAZIONE Fluvastatina e reazioni epatiche! Fluvastatina ha un rischio di epatotossicità superiore a quello delle altre statine? IPOTESI ? Studi comparativi ad hoc, rivalutazione del profilo complessivo rischio/beneficio VERIFICA DECISIONI INFORMAZIONE

Segnalazione spontanea e farmacoepidemiologia case reports epidemiologia Ricerca del segnale Consolidamento del segnale Verifica del segnale Informazioni cliniche e farmacologiche Evidenza statistica

Metodiche di Farmacoepidemiologia Approccio analitico Studi clinici randomizzati Studi di coorte Studi caso-controllo Ulteriori metodologie Prescription Event Monitoring Record-Linkage Metanalisi

Quale metodica utilizzare per la verifica del segnale?

Gerarchia dell’evidenza Segnalazione spontanea di ADRs Studi epidemiologici osservazionali Studi clinici randomizzati Meta-analisi - +

La ‘prova statistica’ epidemiologica è sempre necessaria? Punti su cui meditare: Costo Tempo necessario Tipo di studio Serve un dato di incidenza preciso? La necessità di studi particolari aggiuntivi dipende dal tipo di problema

Tutti i segnali hanno bisogno di una conferma?

*Nel 57% dei casi la cerivastatina era associata al gemfibrozil Segnalazioni di rabdomiolisi da statine nella banca-dati dell’OMS negli ultimi 3 anni (Uppsala Monitoring Centre) N. reports *Nel 57% dei casi la cerivastatina era associata al gemfibrozil *

Brodimoprim: adverse drug reactions from spontaneous reporting (Br J Clin Pharmacol 1997; 44:411-12) 10 20 30 40 50 60 70 Azitromicina Amoxicillina Cotrimissaz. Rufloxacina Brodimoprim N. di ADR /100.000 pezzi venduti Tasso di segnalazione ADR in relazione alle vendite (anni 93-95)

LO STUDIO CASO - CONTROLLO Gruppo B CONTROLLI Gruppo A CASI 2003 2002 2001 2000 FREQUENZA DI ESPOSIZIONE AL FARMACO

Dal segnale alla relazione causale Il caso della fenilpropanolamina (PPA) - 1 I dati della segnalazione spontanea USA dal 1977 al 1990 (donne 10-59 anni): Stroke Altri eventi PPA-come anoressizzante 20 (41%) 29 (59%) PPA-per il raffreddore 4 (6%) 66 (94%) Tutti gli altri farmaci 78 (0.5%) 14.168 (99.5%) N. eventi segnalati (%) PRR = 24/(119) 78/(14.246) = 36.8

Dal segnale alla relazione causale Il caso della fenilpropanolamina (PPA) - 2 Studio caso-controllo (5 anni) Dimostra un significativo aumento del rischio di stroke emorragico in particolare nelle donne, nei primi utilizzatori, a dosi >75 mg, come anoressizzante Nel novembre 2000 la FDA raccomanda di ritirare dal commercio i preparati contenenti fenilpropanolamina

Esempio di segnalazione spontanea Bambina di 12 mesi, che viene ricoverata tramite pronto soccorso per sintomi extrapiramidali Farmaci assunti (prima dell’arrivo in PS): metoclopramide; ceftibutene; algedrato+magnesio Indicazioni: epigastralgia; faringite Durata uso farmaci: 1 g (metoclopramide; 1.1mg/kg/die); 6 gg (cefti.); 2 gg (alg+magnesio) Esito: nessuna sequela G. Traversa, 13-14 maggio 2005

(F. Menniti-Ippolito et al., Ital J Pediatr 2004, in press) Domanda L’uso di metoclopramide aumenta il rischio di ricoveri per sintomi extrapiramidali nei bambini? Rischio di insorgenza di sintomi extrapiramidali fra gli assuntori di metoclopramide (F. Menniti-Ippolito et al., Ital J Pediatr 2004, in press) G. Traversa, 13-14 maggio 2005

Rischio di sviluppare sintomi extrapiramidali o altri problemi neurologici tra gli utilizzatori di metoclopramide Uso metoclopramide Sì No Odds Ratio (IC 95%) Casi (n=407) S. extrapiramidali 9 4 390 (61-2807) Controlli (n=523) 3 520 1 Altre cond. neurol. 2 392 0,9 (0.1-7.8)

INCIDENZA DELLA PATOLOGIA LO STUDIO DI COORTE INCIDENZA DELLA PATOLOGIA 2002 2001 2000 1999 Gruppo A trattato con il farmaco Gruppo B controllo

Amaiz et al. Eur. J. Clin. Pharmacol, 2001 Farmaci ritirati dal commercio in Spagna in seguito a conferma, con studi di coorte, di una segnalazione spontanea * = identificati anche da trial clinici Amaiz et al. Eur. J. Clin. Pharmacol, 2001

School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis (Sadovnick & Scheifele, Lancet, 2000) Incidenza di sclerosi multipla, prima e dopo l’inizio del programma di vaccinazione negli adolescenti Coorte di vaccinati: 289.651 adolescenti seguiti in media per 3,3 anni (periodo ott. 92 – set. 98) Popolazione di confronto: 288.657 adolescenti seguiti in media per 3,9 anni (periodo gen. 86 – set. 92)

School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis (Sadovnick & Scheifele, Lancet, 2000) Incidenza vaccinati = 5 / 289.651 = 1,7/100.000 Incidenza non vaccinati = 9 / 288.657 = 3,1/100.000

MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio 2001- luglio 2006)

MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio 2001- luglio 2006) Percentuale annuale di casi fatali

MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio 2001- luglio 2006) Farmaci con almeno 10 segnalazioni di ADR con esito fatale

MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio 2001- luglio 2006) Principali tipi di ADR per i farmaci con almeno 10 segnalazioni fatali

Dalla Farmacovigilanza alla Farmacogenetica

La risposta ad un farmaco presenta una variabilità interindividuale Farmacogenetica La risposta ad un farmaco presenta una variabilità interindividuale Efficacia Tossicità e Reazioni avverse La predisposizione genetica costituisce un fattore di rischio per le reazioni avverse

Effetto dei polimorfismi: -Farmacocinetica Metabolismo -Farmacodinamica Efficacia/Tossicità Evans et al., NEJM 2003; 348 (6): 538-549

Obiettivo generale della farmacogenetica McLeod and Evans, Ann Rev Pharmacol Toxicol, 2001: 41,101-121 Terapia personalizzata

Farmacovigilanza e farmacogenetica Il 59% dei 27 farmaci che sono più frequentemente riportati come causa di ADR sono metabolizzati da almeno 1 enzima con una variante allelica che conferisce un rallentamento del metabolismo Potential role of Pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions. A sistematic review. Phillips KA & al. JAMA 2001; 286; 2270-2279

Linking Pharmacovigilance with Pharmacogenetics Svezia: convulsioni e mioclono da antidepressivi attraverso la segnalazione spontanea Acta Psychiatr. Scan 1997 Inghilterra: cardiotossicità da terodilina attraverso la yellow card Br J Clin Pharmacol 2000 Germania: Agranulocitosi da clozapina attraverso la segnalazione spontanea Pharmacopsychiatry 2000 Nuova Zelanda: reazioni psichiatriche e anomalie dalla vista da COX-2 attraverso il programma di monitoraggio intensivo IMPP (sistemi meno invasivi) Drug Safety 2004

Lo studio Eudragene Collaborazione multicentrica Europea Coordinatore: Paul McKeigue, Professore di Epidemiologia e genetica e del metabolismo, Conway Institute of Biomolecular & Biomedical Research, University of Dublin, Belfield 4, Dublin, Ireland Paesi partecipanti:Austria, Belgio, Francia, Germania, Irlanda, Italia, Olanda, Spagna, Svezia, Inghilterra.

Caratteristiche di Eudragene Metodologia caso-controllo, in cui i casi sono identificati attraverso le segnalazioni di reazioni avverse inviate dai medici ai centri nazionali o regionali di farmacovigilanza, integrate se necessario con accertamenti clinici. I controlli saranno scelti tra la popolazione generale di ogni paese partecipante. Dove esistenti saranno utilizzate raccolte di campioni di DNA di popolazione. Le modalità di raccolta dei controlli non sono ancora state dettagliatamente definite per ogni Paese partecipante. Le fonti per la selezione dei controlli possono essere di due tipi: popolazione generale di ogni Paese partecipante; connazionali dei casi che hanno assunto lo stesso farmaco per la stessa indicazione, ma che non hanno sviluppato la reazione avversa. Utilizzare come fonte la popolazione generale può però presentare un fattore di confondimento, nel senso che le associazioni genetiche delle reazioni avverse possono essere confuse con le associazioni genetiche della malattia che caratterizza i casi, ma che non manifesta i sintomi nei controlli. L’uso di controlli appaiati (con la stessa patologia) risolve questo problema, ma può introdurre bias di selezione quando non vengono considerati pazienti con genotipo predittivo di risposta positiva al farmaco che per qualche motivo sono stati trattati con altri farmaci.

Le ADR in studio Miopatia/rabdomiolisi (statine, fibrati) Agranulocitosi (tutti i farmaci) Rottura dei tendini (fluorochinoloni) Danno epatico (tutti I farmaci) Reazioni psichiatriche da meflochina Sindrome del Q-T lungo /Torsade de Pointes (numerose classi di farmaci)

Perché sono state scelte queste ADR? Sono reazioni gravi, rilevanti dal punto di vista sanitario e economico La relazione di causalità con il farmaco è spesso alta Ci sono preliminari evidenze di una possibile associazione con polimorfismi genetici

Studio Eudragene in Italia: selezione casi e raccolta DNA Miopatia/ rabdom. Agranul. Epatopatie Rotture tendine Reazioni psichiatr. QT lungo Casi selezionati 75 61 31 10 18 6 Casi inclusi 34 23 15 8 2

Grazie per la Vostra attenzione! Considerazione finale La ricerca in farmacovigilanza è possibile soltanto se i medici inviano segnalazioni di sospette reazioni avverse da farmaci. Quindi i medici devono essere consapevoli che il loro contributo è fondamentale per la acquisizione delle nuove conoscenze sul profilo di tollerabilità dei farmaci. Grazie per la Vostra attenzione!