A. U. S. L. n° 1 DIPARTIMENTO SALUTE MENTALE di AGRIGENTO Dott. Paolo Santamaria Responsabile Unità Operativa Centro Salute Mentale Agrigento “Multirecettorialità degli antipsicotici atipici” Agrigento, 16 novembre 2007

STRUTTURE CEREBRALI COINVOLTE NELLA SCHIZOFRENIA AREE CORTICOFRONTALI AREE TALAMICHE E LIMBICHE

TRASMISSIONE SEROTONINERGICA

TRASMISSIONE DOPAMINERGICA

IPOTESI PATOGENETICA DELLE DIMENSIONI SCHIZOFRENICHE IPERATTIVITA’ LIMBICA SOTTOCORTICALE IPOFRONTALITà DISFUNZIONE TALAMICA Dimensione psicotica Dimensione disorganizzativa Del pensiero, degli affetti e del comportamento Sintomi positivi (delirio,allucinazioni) Dimensione negativa Sintomi negativi, le quattro A: anaffettività, alogia, asocialità, abulia Dimensione affettiva Ansia e Depressione

Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici 30 40 50 60 70 80 90 00 02 05 Aloperidolo Flufenazina Tioridizina Perfenazina Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Amisulpride Clorpromazina Antipsicotici tipici o di prima generazione Antipsicotici atipici o di seconda generazione

Antipsicotici di prima generazione Caratteristiche farmacodinamiche Blocco recettori M1 secchezza delle fauci visione offuscata - stipsi Blocco recettori D2 effetto antipsicotico effetti extrapiramidali peggioramento dei sintomi negativi iperprolattinemia M1 D2 ANTIPSICOTICO CLASSICO Blocco recettori H1 aumento di peso sonnolenza H1 α1 Blocco recettori α1 ipotensione vertigini sonnolenza

Ipotesi dopaminergica della schizofrenia Stahl, 2002

L’antipsicotico ideale dovrebbe: diminuire la trasmissione dopaminergica mesolimbica aumentare la trasmissione dopaminergica mesocorticale non influenzare la trasmissione dopaminergica nigrostriatale e tuberoinfundibolare

Antipsicotici di seconda generazione Minori effetti indesiderati Spettro di efficacia più ampio

Dimensioni sintomatiche della schizofrenia Sintomi positivi Sintomi negativi Schizofrenia Sintomi cognitivi Sintomi depressivi Sintomi aggressivi Stahl, 2002

Sintomi positivi Sintomi negativi Sintomi cognitivi Sintomi aggressivi Schizofrenia D. bipolare Depressione psicotica D. Schizoaffettivo M. di Alzheimer Psicosi infantili Sintomi positivi Schizofrenia Depressione D. Schizotipico di personalità Sintomi negativi Schizofrenia Autismo M. di Alzheimer Sintomi cognitivi Schizofrenia D. bipolare D. Borderline di personalità M. di Alzheimer Psicosi infantili Sintomi aggressivi Schizofrenia D. bipolare Depressione maggiore M. di Alzheimer Psicosi infantili Sintomi depressivi Stahl, 2002

LINEE GUIDA PER LA TERAPIA DELLA SCHIZOFRENIA Gli AP ATIPICI vengono raccomandati come trattamento di prima linea per la schizofrenia nella maggior parte delle situazioni cliniche APA 2004

Le ragioni del successo iniziale degli antipsicotici atipici Efficacia: Sintomatologia positiva pari ad aloperidolo Sintomatologia negativa (sia indiretta che diretta) Sintomatologia cognitiva Azione su un ampio range/dimensioni sintomatologiche (depressione, ostilità, aggressività) Migliore tollerabilità e maneggevolezza nel lungo termine Possibilità di recupero funzionale nel lungo termine e di approcci riabilitativi

“Nuovi” parametri farmacologici: oltre il concetto di sola affinità recettoriale Affinità recettoriale Azione farmacodinamica (antagonista-agonista pz) Percentuale e tempo di occupazione Cinetica di dissociazione Rapporti di affinità recettoriale che variano a seconda del dosaggio e del sistema neurotrasmettitoriale con cui interagiscono

CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA ANTIPSICOTICI ATIPICI 5-HT2A 5-HT2A H1 5-HT1A α1 SDA Risperidone Ziprasidone α1 MARTA Clozapina Olanzapina Quetiapina α2 5-HT2C 5-HT3 D2 D2 5-HT6 D3 5-HT7 5-HT2A ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3 Amisulpride 5-HT1A AGONISTI DOPAMINERGICI PARZIALI Aripiprazolo D2 D2 D3 D3

Meccanismo d’azione degli antipsicotici di nuova generazione Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2 (solo per clozapina e quetiapina) Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA)

Corteccia prefrontale Miglioramento dei sintomi cognitivi Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici 5HT DA La stimolazione dei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A Corteccia prefrontale Miglioramento dei sintomi cognitivi Gangli della base Minore incidenza di EPS 5HT2A D2

Richelson, 1999; Brunello et al., 2003 Attività recettoriale Effetti terapeutici Effetti indesiderati Dopaminergico Blocco D2-D3 Azione sui sintomi positivi Effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia Serotoninergico Blocco 5-HT2A Agonismo 5-HT1A Blocco 5-HT6 e 5-HT7 Azione sui sintomi negativi, riduzione EPS ed iperprolattinemia Effetto ansiolitico ed antidepressivo Possibile azione sui sintomi depressivi e cognitivi Possibile azione sui sintomi cognitivi Aumento di peso Colinergico Blocco M1 Riduzione EPS Secchezza delle fauci, midriasi, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia, confusione Istaminergico Blocco H1 Sedazione Sonnolenza, aumento di peso Adrenergico Blocco 1 Blocco 2 Ipotensione, tachicardia riflessa Blocco 5-HT2a Richelson, 1999; Brunello et al., 2003

Teoria della dissociazione rapida (Fast-off) Gli antipsicotici atipici presentano una costante di dissociazione (Koff) più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno quindi una minore affinità per i recettori dopaminergici D2: La permanenza sul recettore è sufficiente a determinare l’effetto terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti indesiderati Una Koff rapida permette al recettore di rispondere meglio al ‘signalling’ fisiologico

‘Fast-off’ theory of D2 receptor binding Clozapina e quetiapina si caratterizzano per la peculiarità del blocco D2 I recettori D2 sono occupati per un breve lasso di tempo legame/dissociazione ai D2 molto rapida Sufficiente per l’azione anti-psicotica (blocco D2) Non c’è un blocco D2 ad alta affinità e di lunga durata I recettori D2 sono ancora fisiologicamente responsivi alla dopamina endogena Kapur; Am J Psychiatry 2001

Antipsicotici e Costante di Dissociazione Ki (nM) 100 Quetiapine Clozapine Olanzapine 10 Chlorpromazine 1.0 Haloperidol 0.1 Variation in the D2 receptor-binding characteristics of antipsychotics This slide shows the results of an experiment designed to determine the kon (rate of binding to D2 receptors) and koff (rate of disassociation from D2 receptors) of a series of antipsychotics, and relate them to their Ki (affinity for D2 receptors), which represents the equilibrium dissociation constant measured by competitive inhibition. The results show a high degree of variability in D2 receptor-binding characteristics between the antipsychotics, with a strong correlation between Ki and koff. Given that it is the koff that determines how quickly the antipsychotic drug will respond to the dynamic interaction between dopamine and the D2 receptor, it is likely that binding of Seroquel and clozapine will be more responsive to endogenous dopamine, and therefore less likely to give rise to side effects such as extrapyramidal symptoms (EPS) and prolactin elevation [1]. Reference 1. Kapur S, Seeman P. J Psychiatry Neurosci 2000; 25: 161-166. 0.01 0.001 0.01 0.1 1.0 10 koff (min-1) Kapur and Seeman 2000

Studi di neuroimaging (PET e SPECT) Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina: occupazione transitoria dei recettori D2 striatali affinità più elevata verso i recettori 5HT2 rispetto ai D2 emivita di occupazione recettoriale: D2 : 10 ore 5HT2 : 27 ore occupazione preferenziale dei recettori extrastriatali Kapur et al., 2000, Gefvert et al, 2001

Dose di Quetiapina (mg/die) Quetiapina: variazione del rapporto 5HT2A/ D2 occupancy a differenti dosaggi 80 Serotonina 5HT2 Frontal cortex n=1 n=3 n=4 % Receptor occupancy PET 70 60 50 Dopamina D2 Putamen 40 n=4 30 n=3 20 10 n=1 n=2 -10 Metodica Trattamento cronico (28 e 35 giorni), Il giorno del PET Scan ciascun paziente riceve una dose prestabilita di quetiapina. Si somministra raclopride marcata con carbonio11, che lega i recettori D2/D3 con elevata specificità ma relativamente bassa affinità (lo stesso per il radioligando che lega i recettori 5HT2) Si ottiene un segnale specifico nelle regioni dove il radioligando trova i recettori dopaminergici D2/D3 (striato) La quetiapina somministrata prima dello Scan spiazza la raclopride, pertanto il segnale presenta una diminuzione d’intesità Sotto il profilo matematico, la percentuale di occupancy è calcolata dividendo il valore dell’occupancy striato per il valore di occupancy in cervelletto (ove il binding di raclopride è praticamente zero per l’assenza di una significativa numerosità di recettori dopaminergici) Il calcolo finale dell’occupancy viene fatto rapportando l’occupancy nei soggetti trattati (determinata come sopra) con l’occupancy dei recettori dopaminergici in soggetti controlli non trattati. Quest’ultimo passaggio metodologico può determinare per dosaggi molto bassi di quetiapina valori molto bassi di percento di occupancy (addirittura negativi, se il valore per corrispondente dosaggio in soggetti di controllo non trattati è per gli stessi dosaggi particolarmente alto) -20 150 300 450 600 750 Dose di Quetiapina (mg/die) O Gefvert et al., European Neuropsychopharmacology 11 (2001); 105–110

Effetto anti-aggressivo Studi controllati hanno dimostrato che la clozapina ha un’azione anti-aggressiva indipendente dall’azione antipsicotica E’ possibile che questa proprietà specificamente anti-aggressiva sia comune ad altri antipsicotici atipici (azione sui recettori 5-HT?) L’uso di alti dosaggi di antipsicotici tipici per controllare l’aggressività è inutile e dannoso (induzione di acatisia) Alcuni antipsicotici atipici hanno uno specifico effetto anti-aggressivo.

EFFETTI DIRETTI DEL TRATTAMENTO SU AGGRESSIVITA’ ED OSTILITA’ Sintomi positivi Sedazione PATH analysis to identify direct effect of Seroquel on aggression and hostility{112;162;} (01020285) Previous analyses [1] have suggested that Seroquel has an effect on hostility that is superior to haloperidol. These analyses used data from a randomised, double-blind, 6-week study in patients with acute exacerbation of schizophrenia.[2] Patients included in the analyses received Seroquel at one of four fixed doses (150 mg/day, 300 mg/day, 600 mg/day or 750 mg/day) or haloperidol 12 mg/day The PATH analysis model, represented diagrammatically in this slide, has been used to investigate whether the results from the original analyses were affected by individual Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) items that were in both the behavioural agitation score (mean of hostility, anxiety, tension, uncooperativeness and excitement items) and either the BPRS positive symptom cluster score or total BPRS score. Each BPRS item was, therefore, included in only one variable in the PATH analysis [3] The terminal variable in the PATH analysis was the change from baseline in behavioural agitation score. The potential intermediate variables were changes from baseline in the BPRS positive cluster score (mean of conceptual disorganisation, suspiciousness, hallucinatory behaviour and unusual thought content items) and an alternative BPRS total score (sum of the remaining nine items not included in the other two variables). The intermediate variables represented positive symptoms and overall psychopathology, respectively [3] The PATH diagram allows the total effect of treatment on hostility to be calculated and compared with the direct effect [3] References 1. Arvanitis et al. Poster presented at the European College of Neuropsychopharmacology, Paris, 1998. 2. Arvanitis et al. Biol Psychiatry 1997; 42: 233-246. 3. Chengappa et al. Clin Ther 2003; 25: 530-541. Trattamento Ostilità Diretto Meta-analisi di 3 trials clinici pubblicati a 6 settimane, randomizzati e placebo controllati in pazienti con schizofrenia Arango et al 2005 01020285

EFFETTO DIRETTO DI QUETIAPINA SU OSTILITA’ ED AGGRESSIVITA’ A-HC: alternative hostility cluster (BPRS items: ansietà, tensione, ostilità, non cooperatività, eccitazione) A-FV: alternative factor V (BPRS items: ostilità e non cooperatività) Hostility item (BPRS item: ostilità) Arango C. and Bernardo M. (2005). Hum Psychopharmacol Clin Exp 20: 237-241

QUETIAPINA: RIDUZIONE AGGRESSIVITA’ ENTRO 24 ORE Variazione Media punteggi della OAS ‘aggressione contro altri’ 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 ** Dose media QTP I giorno: 250 mg Dose media QTP II giorno: 350 mg MIGLIORAMENTO Giorni Basale 1° giorno (n=36) 2° giorno (n=32) **p<0.01 vs baseline (giorno 1) pazienti con psicosi ed aggressività (setting di emergenza) OAS, Overt Aggression Scale Ganesan et al 2005

MANAGEMENT DELLE PSICOSI AGGRESSIVE: FOCUS ON QUETIAPINA Variazione Media punteggio della OAS totale 4.0 3.5 3.0 2.5 ** 2.0 ** ** 1.5 1.0 0.5 0.0 1° giorno N=36 2° giorno N=32 3° giorno N=24 4° giorno N=21 La maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose compresa tra 350-800 mg/die dal 3°giorno di trattamento **p<0.01 vs baseline Ganesan et al 2005

TRATTAMENTO DELLA FASE ACUTA: OPZIONI TERAPEUTICHE Nel trattamento con Quetiapina del paziente acuto bisogna tener conto di alcuni parametri essenziali: Titolazione rapida Dosi “appropriate” Switching a Quetiapina

QUETIAPINA: DOSAGGIO IN UN SETTING ACUTO 800 mg 600 mg 400 mg 200 mg 1 2 3 4 Giorni di trattamento Dosi oltre 800 mg incrementano l’effectiveness Smith et al 2005; Arango & Bobes 2004

TITOLAZIONE RAPIDA: PROFILO DI TOLLERABILITA’ Studio in doppio cieco, in 69 pazienti schizofrenici in fase acuta, in setting ospedaliero Obiettivo: valutare sicurezza e tollerabilità

TITOLAZIONE RAPIDA vs TITOLAZIONE TRADIZIONALE: PANSS-EC Pae 2005 *p<0.05 vs titolazione standard (giorni 4 e 5) 40 pazienti con schizofrenia in fase acuta randomizzati 3:1 Titolazione rapida (200-400-600-800mg/die) vs tradizionale PANSS-EC (Excitatory Component) Dose flessibile dal 4° giorno in poi

ANTIPSICOTICI: Occupazione dei recettori striatali D2 Pazienti N =6 Aloperidolo 13 mg 88% N =6 Risperidone 8 mg 75% N =6 Olanzapina 18 mg 73% N=12 Zotepina 225 mg 73% N=5 Risperidone 3 mg 64% N=3 Quetiapina 600 mg 26% EPS N=4 Clozapina 475 mg 26% 20 40 60 80 100 % Occupazione Recettoriale D2 Kasper et al. 1999

TOLLERABILITA’: EPS Vantaggi:scarsi EPS migliora compliance Migliora sintomatologia negativa Basso rischio di discinesia tardiva Vantaggi:scarsi EPS Evita depressione secondaria Evita disfunzioni cognitive Minori casi di distonia, acatisia

DOSE-RELATED EPS: IL CASO DI ALCUNI ATIPICI Ziprasidone Risperidone Olanzapina Variazione massima media nel punteggio della ESRS 3 % Pazienti con EPS 35 * 30 % Pazienti che usano anti- colinergici † 30 25 * 25 2 20 * 20 15 15 1 10 10 5 5 1 4 8 12 16 2.5- 7.5 7.5- 12.5 12.5- 17.5 PBO 80 160 Dose (mg/die) Dose (mg/die) Dose (mg/die) *p<0.05 vs 1 or 4 mg/die †p<0.05 vs 1, 4, 8, 12 mg/die *p<0.05 vs placebo p-values non riportato PBO, placebo EPS, extrapyramidal symptoms ESRS, Extrapyramidal Symptom Rating Scale Owens 1994; Peuskens 1995; Daniel et al 1999 Olanzapine prescribing information

QUETIAPINA: EPS % Pazienti Placebo Aloperidolo 12 mg/die 40 30 20 10 % Pazienti Placebo 75 150 300 600 750 Aloperidolo 12 mg/die QUETIAPINA (mg/die) Arvanitis LA, Miller BG. Biol Psychiatry. 1997(Aug 15);42(4):233-246

IPERPROLATTINEMIA Rischi Disfunzioni sessuali Ginecomastia Amenorrea Impotenza Galattorrea Osteoporosi

Incremento di Prolattina: Quetiapina vs Aloperidolo e Placebo 20.0 Quetiapina * Aloperidolo 15.0 Placebo Variazione rispetto al basale* dei livelli plasmatici di PRL (ng/mL) 10.0 5.0 0.0 -5.0 75 150 300 600 750 * p<0.0075 vs placebo Dose- mg/die Arvanitis et al., 1997 * Variazione a 6 settimane rispetto al basale

Variazione rispetto al basale dei Livelli plasmatici di prolattina in pazienti schizofrenici: quetiapina vs risperidone Quetiapina 525 mg/die (range 200-800 mg/die) Risperidone 5,2 mg/die (range 2-8 mg/die) Variazione rispetto al basale dei livelli plasmatici di PRL (ng/mL) Tutti i pazienti Femmine Maschi * p<0.001 vs quetiapina 678 pazienti (328 gruppo quetiapina; 320 gruppo risperidone) 8 settimane di trattamento Zhong, 2003

Aumento di peso: Possibili meccanismi eziopatogenetici Antagonisno serotoninergico (5HT2c) può causare incremento dell’ossidazione dei carboidrati, piuttosto che dei grassi: Stimolazione dell’appetito e Accumulo di grassi. Aumento dell’appetito per attività antiistaminica. Scarsa attività fisica per l’azione dell’AP.

ANTIPSICOTICI ATIPICI: AUMENTO PESO CORPOREO IN 1 ANNO Olanzapina (12.5-17.5 mg) Olanzapina (tutti I dosaggi) Quetiapina Risperidone Ziprasidone Aripiprazolo 14 12 10 8 Aumento di peso rispetto al basale (kg) J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 19:18-22 The routine use of atypical antipsychotic agents: maintenance treatment. Kinon BJ. Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Ind 46285, USA. Placebo-controlled maintenance studies of conventional antipsychotic agents demonstrate a significant reduction in the risk of schizophrenic relapse in neuroleptic-treated patients. Neuroleptic discontinuation even in patients who remained in remission for as long as 5 years results in a relapse rate comparable to that seen for patients initially assigned to placebo. Yet, patients maintained on conventional neuroleptics are exposed to the risk of tardive dyskinesia (approximately 5% per year for patients with up to 10 years of neuroleptic exposure). Attempts have been made to reduce neuroleptic exposure. A lower maintenance dose was associated with higher relapse rates, as was intermittent, targeted therapy. Psychoeducational treatment studies reaffirmed that the major influence on the rate of rehospitalization was the dose of conventional maintenance medication. Although data are scarce for maintenance treatment with atypical antipsychotic drugs, findings suggest that atypical agents are at least as efficacious and may be better tolerated. Olanzapine has demonstrated efficacy in maintenance treatment as well as a reduced risk of tardive dyskinesia compared with haloperidol. Publication Types: Review; Review, Tutorial PMID: 9847048 [PubMed - indexed for MEDLINE] 6 4 2 52 48 44 40 36 32 28 24 20 16 12 8 4 Settimane Nemeroff CB. J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):45-49; Kinon BJ. J Clin Psychiatry 1998;59(suppl 19):18-22

CONCLUSIONI Stephen M. Stahl, insigne e noto psicofarmacologo, cita Bacone che nel suo “Novum Organum “, afferma: “La mente umana è naturalmente portata a supporre nelle cose più ordine e somiglianza di quanta ne trovi in effetti; e mentre la natura è piena di eccezione e differenze, la mente vede ovunque armonia, accordo e similitudine”. Basandosi su quanto espresso da Bacone, anche un positivista come Stahl, o un organicista puro come lo definirebbe una certa scuola di pensiero in psichiatria, arriva a questa affermazione: “Non illudiamoci che tutto il comportamento umano si possa spiegare solo con la chimica,con le sinapsi e con i recettori. Negare tutte le conoscenze ed i progressi derivanti dalle moderne neuroscienze sarebbe sbagliato ed anacronistico, ma la visione baconiana della mente presuppone e sottende l’esistenza di un ulteriore livello che, appunto, armonizzi ed accordi, al di là delle interazioni tra neurotrasmettitori e siti recettoriali, le nostre emozioni, i nostri sentimenti, i nostri pensieri, e cioè il nostro essere nel mondo.”