IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI BIPOLARI Dott. D. Micale (Psichiatra ASL 6 Palermo) Palermo, 3 giugno 2008

"La Melanconia costituisce l’inizio della Mania e ne è parte integrante……Lo sviluppo della Mania rappresenta un peggioramento della Melanconia piuttosto che il passaggio ad una patologia differente “ Areteo di Cappadocia, 100 d.C.

Key investigators on bipolar disorders – 1 The early years Jean-Pierre Falret (1794-1870) Hippocrates of Kos (470-377 b.C.) Folie Circulaire Mania, Melancolia Aretaeus the Kappadocian (ca. 30-90) François Baillarger (1809-1890) Melancolia, Mania

Key investigators on bipolar disorders – 2 Demenza Precoce The middle years Psicosi Maniaco- depressiva Emil Kraepelin (1856-1926) Wilhelm Griesinger (1817-1868) Psicosi Unica Schizofrenia Karl Ludwig Kahlbaum (1828-1899) Eugen Bleuler (1857-1939) Catatonia e Ciclotimia

Key investigators on bipolar disorders – 3 Malattia M-D Current years Il Primato Della Mania Harrison G. Pope (1940) Frederick K. Goodwin (1936) Sintomi Psicotici nella Psicosi M-D Athanasios Koukopoulos Spettro Bipolare Hagop S. Akiskal (1944) Kay Redfield Jamison)

Epidemiologia Prevalenza Bipolare I: 0,9% (0,7-1,1%) Prevalenza Bipolare II: 0,4% (0,2-0,6%) Prevalenza lifetime: 1,2-1,6% Incidenza Disturbo Bipolare: 9,2 e 15,2 per 100.000 nel sesso maschile 7,4-32,5 per 100.000 nel sesso femminile Rapporto maschi/femmine: Bipolare I: 1:1 Bipolare II: 1:2 Egeland e Hostetter 1983; Kessler et al 1994; Narrow et al 2002

Epidemiologia dello Spettro Considerando il concetto di spettro bipolare allargato la prevalenza sembra essere decisamente superiore: Bipolare I: 1-2% Bipolare II: 5-10% Disturbi Bipolari Minori: 3,2-9,4% Angst 1995; Judd e Akiskal 2003

Età di esordio L’età di esordio del disturbo bipolare tende ad essere più precoce rispetto alla depressione maggiore Picco d’età: 15-19 anni Età di esordio più precoce e decorso più grave nei pazienti con abuso di sostanze Esordio quadri maniacali prima della pubertà è raro. In studio retrospettivo su pazienti adulti affetti da disturbo bipolare, solo lo 0.5% riportava una età di esordio del disturbo tra i 5 e i 9 anni; il 7,5% presentavava l’esordio tra i 10 e i 14 anni (Loranger and Levine, 1978) Esordio in età tardiva spesso correlato a patologie mediche Loranger and Levine 1978; Weissman et al 1988; Brady e Sonne 1995

Variabilità dei sintomi psichiatrici prodromici Sintomi ansiosi (Panico, fenomeni ossessivo-compulsivi, aspetti fobico sociali) Irritabilità e rabbia Apatia e perdita di iniziativa, noia e perdita di interesse, fatica e mancanza di energia Cambiamenti cognitivi, quali disturbi dell’attenzione e della concentrazione, preoccupazione eccessiva e ridotta capacità di astrazione Sintomi fisici, quali malesseri somatici, perdita di peso e di appetito, disturbi del sonno Sintomi legati all’umore Fenomeni dissociativi, sensibilità interpersonale aumentata, cambiamenti motori o nell’affettività Cambiamenti comportamentali, quali deterioramento nel funzionamento di ruolo, ritiro sociale, impulsività, comportamenti bizzarri, aggressivi e tossicofilici, DCA Yung e McGorry, 1996

Caratteristiche cliniche del Disturbo Bipolare Almeno un episodio di mania o ipomania o stato misto Solitamente associati episodi di depressione maggiore Oscillazione ciclica tra le due polarità dell’umore In caso di mania o depressione gravi, possibile la presenza di sintomi psicotici

Il disturbo bipolare è una delle malattie mentali gravi più comuni. Il disturbo bipolare costituisce un serio problema di salute pubblica: è una patologia ricorrente, spesso invalidante, con tendenza alla cronicizzazione e associata ad elevati tassi di comorbilità e mortalità. Diverse classi di farmaci si sono dimostrati efficaci nel trattamento di almeno una delle fasi del disturbo, ma pochi farmaci si sono rivelati sicuramente efficaci in tutte le fasi della malattia e nella prevenzione delle recidive. I farmaci vanno quindi individuati ancora rispetto alla fase di malattia

Diagnosi Una percentuale variabile dal 40% all’80% dei pazienti non viene individuata come bipolare al primo contatto psichiatrico L’intervallo medio di tempo tra la comparsa dei primi sintomi e l’instaurarsi del primo trattamento è di circa 10 anni Si ritiene attualmente che circa il 50% dei pazienti affetti da disturbo bipolare tipo I non riceva alcun trattamento

TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE ASPETTI PROBLEMATICI STUDI CLINICI PROTOCOLLI DIFFERENTI - bip 1-2, rapid cycling, stati misti, ecc. DOSAGGI LINEE GUIDA MARKETING

Terapia Vista la complessità della patologia bipolare è difficile individuare una strategia farmacologica “ottimale” Notevole discrepanza tra il trattamento considerato ideale (linee guida ed algoritmi terapeutici) e ciò che viene effettivamente attuato Sovrastima dell’efficacia del Litio e degli antiepilettici nel trattamento profilattico Le fasi depressive, all’interno del bipolare, sembrano rispondere in maniera meno efficace alla terapia rispetto a quelle maniacali

Approccio terapeutico al disturbo bipolare Antidepressivi + Antimaniacali Pratica allopatica “contraria contrariis” Profilassi Un’utopia? Non è come un vaccino, non protegge per sempre, va mantenuta per non perdere i risultati Stabilizzanti dell’umore Problemi di definizione; azione su centri del controllo bioritmico? Mantenimento Errore terminologico: meglio parlare di continuazione, che attualmente è riservata ad un altro concetto. È l’unica via possibile, in associazione con la psicoterapia (ove possibile) e la psicoeducazione

Trattamenti per il disturbo bipolare Indicati Mania Acuta Carbamazepina Litio Olanzapina Quetiapina Risperidone Aripiprazolo Neurolettici tipici Valproato Mantenimento Depressione bipolare Lamotrigina Fuori indicazione Farmaci Antidepressivi Clonazepam Clozapina Gabapentin L-tiroxina Oxcarbazepina Topiramato Altri ECT Stimolazione magnetica transcranica

Qual è la miglior strategia di trattamento per il disturbo bipolare? Quella con cui si ottiene minor numero, minor gravità e minor durata degli episodi Obiettivi terapeutici primari: trattare la mania acuta trattare la sindrome psicotica (deliri allucinazioni) trattare la depressione acuta prevenire la ricorrenza di episodi maniacali, depressivi e misti Efficacia attraverso un ampio spettro di presentazioni cliniche (es. cicli rapidi, mania mista)

Livelli di definizione di Stabilizzante dell’Umore Sostanza efficace contro una polarità senza indurre l’altra Sostanza efficace contro ambedue le polarità della malattia maniaco depressiva Sostanza efficace per ambo i poli della malattia e per la profilassi delle ricorrenze Eduard Vieta 2002

LITIO Mania Depressione Mantenimento In studi recenti tassi di risposta del 50% Monoterapia limitata da: latenza dell’effetto terapeutico modesto profilo di tollerabilità rischio di tossicità somministrazione orale Frequente necessità di associare altri farmaci Depressione Tasso di risposta al litio intorno al 36% Il tempo di latenza d’azione del litio, è superiore a quello riportato nella terapia della mania (6-8 sett) Unico farmaco con effetti antisuicidari Mantenimento Vi sono studi a lungo termine nella prevenzione delle ricadute maniacali e depressive Studi recenti, tuttavia, mostrano percentuali di risposta, a 3-5 anni, del 40% È meno efficace nella prevenzione delle ricadute depressive rispetto a quelle maniacali

ACIDO VALPROICO Mania Depressione Mantenimento Vi sono numerosi studi con risposta nel 48-53% dei casi In due studi efficacia sovrapponibile al litio sui sintomi maniacali Maggiore efficacia sui sintomi misti, rispetto al litio Migliore tollerabilità rispetto al litio e alla carbamazepina Depressione Non vi sono studi clinici controllati sui sintomi depressivi Benefici osservati sui sintomi depressivi in pazienti con stato misto Mantenimento Dati suggeriscono un’efficacia pari al litio In uno studio il tasso di ricadute è stato inferiore del 20% rispetto al litio

CARBAMAZEPINA Mania Depressione Mantenimento Rispetto all’efficacia, diversi studi nella mania acuta ma pochi studi in monoterapia In due studi efficacia sovrapponibile al litio Nel 50% dei pazienti vi sono effetti collaterali che limitano l’utilizzo Possibili reazioni idiosincrasiche gravi come l’agranulocitosi Depressione Scarsi dati a favore di un’azione in acuto in fase depressiva Mantenimento Gli studi più datati sulla profilassi, in monoterapia, hanno problemi metodologici In studi recenti vi è evidenza di una minor efficacia rispetto al litio nella profilassi

LAMOTRIGINA Mania Depressione Mantenimento I dati in monoterapia hanno limitazioni di metodo In monoterapia non vi sono differenze significative con il placebo nell’acuzie In uno studio, tuttavia, efficacia simile al litio sui sintomi maniacali Depressione In monoterapia vi sono dati sulla sua superiorità al placebo Le evidenze hanno consentito l’uso nella terapia e profilassi della depressione del bipolare Mantenimento Dati recenti sono a favore della capacità di prevenzione delle ricadute Sovrapponibile al litio nel mantenere un periodo libero da disturbi maniacali Superiore al placebo ed al litio nella prevenzione delle ricadute depressive

GABAPENTIN Mania Depressione Mantenimento I dati in monoterapia non hanno mostrato differenze dal placebo In aggiunta ad altri stabilizzatori ha mostrato efficacia superiore al placebo Depressione Vi sono solo studi in aperto che mostrano una certa efficacia del farmaco Mantenimento Non vi sono dati

TOPIRAMATO Mania Depressione Mantenimento Studi naturalistici hanno evidenziato una potenziale efficacia antimaniacale Uno studio in doppio cieco controllato ha evidenziato efficacia superiore al placebo sui sintomi maniacali Depressione Dati discordanti e provenienti da studi non controllati Due studi indicano la sua efficacia come terapia aggiuntiva sui sintomi depressivi Un altro studio indica mancanza di efficacia su questi sintomi Mantenimento Non vi sono dati

Neurolettici tradizionali Mania Pratica consolidata già dagli anni ‘60 Efficacia simile al litio nella mania acuta Superiori al litio nell’agitazione e nei sintomi psicotici Rischio di EPS maggiore rispetto alla schizofrenia Induzione di sintomi depressivi Depressione Non utilizzati Mantenimento Non utilizzati

Antipsicotici atipici: aripiprazolo Mania Studi controllati hanno evidenziato una maggiore efficacia rispetto al placebo In uno studio in doppio cieco ha mostrato maggiore efficacia rispetto all’aloperidolo Depressione Non vi sono dati Mantenimento Non vi sono dati

Antipsicotici atipici: clozapina Mania Studi in aperto hanno evidenziato una sua efficacia nella fase acuta in monoterapia In aggiunta a stabilizzatori ha mostrato maggiore efficacia sui sintomi maniacali rispetto alla clorpromazina Una metanalisi ha evidenziato, nei bipolari e schizoaffetivi, un tasso di risposta del 72.2% Depressione Non vi sono dati Mantenimento Un numero discreto di studi in aperto ha evidenziato la sua efficacia nella profilassi Uno studio in aperto in monoterapia ha evidenziato la sua efficacia in pazienti resistenti Una revisione di studi ha evidenziato una sua azione stabilizzante a dosaggi inferiori a quelli utilizzati nella schizofrenia

Antipsicotici atipici: olanzapina Mania Studi controllati in doppio cieco hanno evidenziato maggior efficacia rispetto al placebo e al valproato Studi su campioni più ridotti non hanno mostrato differenze con il litio e l’aloperidolo Minor rischio di sintomi depressivi e migliore qualità di vita Dati sull’efficacia come terapia aggiuntiva Depressione Dati sostengono il suo utilizzo in monoterapia e in associazione ad SSRI Efficacia sui sintomi depressivi e minor rischio di insorgenza di sintomi maniacali in associazione con SSRI Mantenimento Efficacia documentata in 3 studi in monoterapia e in 1 come add-on ad altri stabilizzatori Efficacia indipendente dal tipo di episodio indice Paragonabile al litio ed al valproato Migliore compliance

Antipsicotici atipici: quetiapina Mania Studi controllati in doppio cieco hanno evidenziato maggior efficacia rispetto al placebo Studi controllati non hanno evidenziato differenze con il litio e l’aloperidolo Dati sull’efficacia come terapia aggiuntiva ad altri stabilizzanti evidenziano maggior efficacia rispetto al placebo Depressione Efficacia superiore al placebo sui sintomi depressivi nei disturbi bipolare I e II Mantenimento Uno studio in aperto ha evidenziato l’efficacia della quetiapina, in monoterapia o in add-on a stabilizzatori, nella profilassi Uno studio di confronto con il risperidone ha evidenziato un maggior beneficio sui sintomi depressivi da parte della quetiapina

Antipsicotici atipici: risperidone Mania Due studi in doppio cieco hanno evidenziato una maggiore efficacia in monoterapia, rispetto al placebo Studi in acuto evidenziano efficacia sovraponibile al litio e all’aloperidolo Studi in doppio cieco evidenziano la sua utilità in add-on a stabilizzatori Depressione Non vi sono dati Mantenimento Uno studio osservazionale di 6 mesi ha evidenziato l’utilità dell’uso di risperidone in add-on su pazienti non responsivi ai soli stabilizzatori Uno studio in aperto in ha evidenziato una risposta positiva con riperidone in add-on a stabilizzatori nel 76% dei casi

Antidepressivi Mania Depressione Mantenimento Non utilizzati Imipramina e desipramina hanno mostrato efficacia inferiore o simile agli SSRI con maggior rischio di viraggio SSRI Dati maggiori per fluoxetina e paroxetina Rischi minori di viraggio con SSRI ma utile l’uso di uno stabilizzatore Mantenimento Non utilizzati

Depressione bipolare Maggiore frequenza e durata delle fasi maniacali Correlate a rischio suicidario più elevato Maggiore disabilità sociale, lavorativa e familiare Controversi orientamenti terapeutici

Depressione bipolare linee guida APA: AD solo negli episodi gravi, in associazione agli stabilizzatori, con sospensione immediata dopo la risoluzione dell’episodio L.G. Europee: sia in acuto che nel mantenimento; rischio di viraggio e di accelerazione dei cicli sovrastimato

Sebbene gli antidepressivi siano efficaci nel trattamento della depressione unipolare tuttavia, i dati a favore del loro impiego nella depressione bipolare, sono scarsi ed insufficienti per guidare le scelte terapeutiche nella pratica clinica quotidiana. Nonostante la Food and Drug Administration (FDA) non abbia approvato alcun antidepressivo per il trattamento della depressione bipolare, l’associazione di un farmaco antidepressivo alla terapia con stabilizzanti dell’umore appare una pratica piuttosto diffusa fra gli operatori del settore.

Gli AD nella depressione bipolare Efficacia significativamente > al placebo e = tra i diversi AD nel trattamento a breve termine della depressione bipolare Pari efficacia nella depressione uni o bipolare Rischio di viraggio possibile con TC in una sottopopolazione predisposta. Non è chiaro se possa essere prevenuto da somministrazione contemporanea di stabilizzanti Il dato dell’aumentato rischio di suicidio non è supportato dalle evidenze Dati contrastanti sull’efficacia preventiva a lungo termine Aumento dei cicli in una sottopopolazione predisposta per trattamenti con TC a lungo termine

Alternative agli AD nel trattamento della depressione bipolare Litio: efficacia clinica modesta, ma superiore al placebo. Litiemia ≥ 0.8. Nessuno studio di confronto con AD Lamotrigina: efficacia in acuto e lungo termine (vs placebo e vs inositolo e risperidone) Pramipexolo: efficacia antidepressiva > placebo senza indurre viraggio Olanzapina (monoterapia o in associazione con fluoxetina): efficacia in depressione resistente Quetiapina: efficacia antidepressiva > placebo, controllo dell’ideazione suicidaria, basso rischio di viraggio Risperidone e Aripiprazolo: alcuni studi che necessitano di conferme ECT: frequenza di risposta dal 43% al 100%

Conclusioni Il trattamento farmacologico del disturbo bipolare ha subito notevoli cambiamenti negli ultimi venti anni. Dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici recenti hanno evidenziato i limiti delle terapie tradizionali (litio, carbamazepina ed acido valproico), soprattutto nella profilassi delle ricadute. Nuovi farmaci (nuovi anticonvulsivanti ed antipsicotici atipici) hanno mostrato una significativa efficacia nelle diverse fasi del disturbo. Vi è quindi un utilizzo sempre maggiore di una terapia combinata nel trattamento del disturbo bipolare. È necessario che gli studi futuri forniscano un razionale maggiore a questa pratica clinica e ricerchino informazioni maggiori sull’utilizzo delle nuove molecole anche in monoterapia.